Asciminib použitý při konsolidaci s imatinibem vs. imatinib k dosažení TFR u CP-CML

Kritéria pro zařazení:

Aby byli kandidáti způsobilí, musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku alespoň 18 let s potvrzenou diagnózou CML-CP.
2. Písemný informovaný souhlas před jakýmkoliv screeningovým postupem
3. Dostupné a ochotné splnit všechna hodnocení studie.

4. Léčba imatinibem probíhá > 4 roky a v současné době dostáváte:

   • Standardní dávka 400 mg PO QD nebo;
   • 300 mg PO QD po dobu nejméně 6 měsíců (viz níže)
5. CML v hluboké molekulární odpovědi (DMR, alespoň MR4 IS) po dobu alespoň 12 měsíců před randomizací (dokumentováno prostřednictvím alespoň 3 výsledků testů PCR během období 12 měsíců před randomizací, které vykazují hladiny BCR-ABL1 ≤ 0,01 % IS ( Mezinárodní měřítko) a žádný výsledek nad >0,01 %). U pacientů užívajících 300 mg imatinibu QD musí být minimálně dvě (2) z těchto hodnocení qPCR získány s odstupem alespoň 3 měsíců při léčbě 300 mg imatinibu.
6. Stav výkonu ECOG 0-2.

7. Přiměřená funkce orgánů, definovaná:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
   • Krevní destičky ≥ 75 x 10^9/l (bez nutnosti transfuze po dobu 14 dnů)
   • Hemoglobin ≥ 90 g/l (bez nutnosti transfuze po dobu 14 dnů)
   • Sérový kreatinin < 132 µmol/l
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou být zahrnuti pouze s celkovým bilirubinem ≤ 3,0 x ULN)
   • Aspartáttransamináza (AST) ≤ 3,0 x ULN
   • Alanin transamináza (ALT) ≤ 3,0 x ULN
   • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN
   • Sérová lipáza ≤ 1,5 x ULN

8. Hladiny draslíku, hořčíku a celkového vápníku v séru v normálním laboratorním rozmezí. Je povolena korekce hladin elektrolytů pomocí doplňků, aby byla splněna kritéria pro zápis.

   • Zvýšení draslíku až o 6,0 mmol/l je přijatelné, pokud je spojeno s clearance kreatininu v normálních mezích (odhadem podle Cockcroft-Gaultova vzorce, příloha 1)
   • zvýšení vápníku na 3,1 mmol/l je přijatelné, pokud je spojeno s clearance kreatininu v normálních mezích
   • zvýšení hořčíku až na 1,23 mmol/l, pokud je spojeno s clearance kreatininu v normálních mezích
9. Žádná předchozí CML-AP/BP podle kritérií MDACC ani rezistence na TKI podle kritérií ELN.
10. Nikdy jsem nezkoušel TFR

11. Ženy ve fertilním věku (WOCBP), definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí mít negativní těhotenský test v séru před zahájením studijní léčby a musí také používat vysoce účinné metody antikoncepce, aby pokračovaly alespoň 14 dní po poslední dávku hodnocené léčby nebo po dobu trvání měsíčního cyklu perorální antikoncepce, podle toho, co je delší. Mezi přijatelné formy vysoce účinných metod antikoncepce patří:

    1. Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
    2. Mužská/ženská sterilizace definovaná jako: 1. Ženská sterilizace (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když byl reprodukční stav ženy potvrzen a zdokumentován následným stanovením hladiny hormonů. 2. Mužská sterilizace jediného partnera (nejméně 6 měsíců před screeningem) pacientky ve studii.
    3. Kombinace libovolných dvou z následujících (i+ii nebo i+iii nebo ii+iii): i) Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem / vaginální čípek ii) Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce iii) Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložní systém (IUS)

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, o kterých je známo, že jsou v druhé CP-CML po předchozí progresi do AP/BC-CML
2. Předchozí léčba jiným TKI než imatinibem.
3. Před alogenní transplantací.
4. Tolerance se týká pokračování studie imatinibu, jak určil zkoušející.
5. Léčba silnými induktory/inhibitory CYP3A4.
6. Známý atypický přepis ABL1-BCR, který vylučuje použití IS systému pro monitorování.

7. Současná nebo předchozí anamnéza jiného zhoubného nádoru během posledních 2 let, pokud se nejedná o solidní nádor s očekávanou délkou života alespoň 3 roky a jeho léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného režimu (např. vhodní jsou například pacienti, kteří podstoupili kompletní resekci karcinomu in situ nebo kteří mají indolentní karcinom prostaty s nízkým rizikem). Anamnéza nebo současná diagnóza srdečního onemocnění ukazující na významné riziko nebo bezpečnost pro subjekty účastnící se studie, jako jsou:

   1. Anamnéza infarktu myokardu, anginy pectoris, bypassu koronární tepny během 6 měsíců před randomizací
   2. Současné klinicky významné arytmie
   3. Klidové QTcF ≥ 450 ms (muž) nebo ≥ 460 ms (žena) před randomizací
   4. Syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo některý z následujících stavů:

   i. Rizikové faktory pro Torsades de Pointes ii. Souběžně podávané léky se „známým“ rizikem Torsades de Pointes iii. neschopnost přesně určit interval QTcF, pokud to není způsobeno přítomností kardiostimulátoru.

8. Akutní pankreatitida v anamnéze během 1 roku před randomizací nebo v anamnéze chronické pankreatitidy; probíhající akutní onemocnění jater nebo chronické onemocnění jater v anamnéze
9. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok ≤ 2 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové léčby
10. Subjekty s jinými závažnými nebo nekontrolovanými zdravotními stavy, které podle názoru zkoušejícího mohou ohrozit jejich dodržování protokolu nebo mohou představovat nepřijatelné riziko pro jejich bezpečnost (např. nekontrolovaný diabetes, aktivní nebo nekontrolovaná infekce, nekontrolovaná klinicky významná hyperlipidémie a vysoká hladina sérové ​​amylázy).
11. Léčba jinými hodnocenými látkami (definovanými jako nepoužitá v souladu se schválenou indikací) do 4 týdnů ode dne 1.
12. Známá alergie nebo přecitlivělost na asciminib nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
13. Těhotné nebo kojící pacientky nebo pacientky WOCBP, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce.
14. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), chronická hepatitida B (HBV) nebo chronická infekce hepatitidy C (HCV). Při screeningu bude provedeno vyšetření na hepatitidu B a C.