Asciminib brugt i konsolidering med Imatinib vs. Imatinib for at opnå TFR i CP-CML

Inklusionskriterier:

For at være berettiget skal kandidater opfylde alle følgende kriterier:

1. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen mindst 18 år med en bekræftet diagnose af CML-CP.
2. Skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle screeningsprocedurer
3. Tilgængelig og villig til at overholde alle studievurderinger.

4. Imatinib-behandling igangværende > 4 år og modtager i øjeblikket:

   • Standarddosis 400 mg PO QD eller;
   • 300 mg PO QD i mindst 6 måneder (se nedenfor)
5. CML i dyb molekylær respons (DMR, mindst MR4 IS) i mindst 12 måneder før randomisering (dokumenteret gennem mindst 3 PCR testresultater over perioden på 12 måneder før randomisering, som viser BCR-ABL1 niveauer ≤ 0,01 % IS ( International Scale) og intet resultat over >0,01 %). For patienter, der får 300 mg imatinib QD, skal mindst to (2) af disse qPCR-evalueringer være opnået med mindst 3 måneders mellemrum, mens de er på 300 mg imatinib.
6. ECOG-ydelsesstatus på 0-2.

7. Tilstrækkelig organfunktion, defineret ved:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Blodplader ≥ 75 x 10^9/L (uden krav om transfusion i 14 dage)
   • Hæmoglobin ≥ 90 g/L (uden krav om transfusion i 14 dage)
   • Serumkreatinin < 132 µmol/L
   • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (bortset fra patienter med Gilberts syndrom, som kun må inkluderes med total bilirubin ≤ 3,0 x ULN)
   • Aspartattransaminase (AST) ≤ 3,0 x ULN
   • Alanintransaminase (ALT) ≤ 3,0 x ULN
   • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN
   • Serumlipase ≤ 1,5 x ULN

8. Serumniveauer af kalium, magnesium, total calcium inden for det normale laboratorieområde. Korrektion af elektrolytniveauer med tilskud for at opfylde tilmeldingskriterier er tilladt.

   • kaliumstigning på op til 6,0 mmol/L er acceptabel, hvis det er forbundet med kreatininclearance inden for normale grænser (som estimeret af Cockcroft-Gault-formlen, appendiks 1)
   • calciumstigning til 3,1 mmol/L er acceptabelt, hvis det er forbundet med kreatininclearance inden for normale grænser
   • magnesiumstigning op til 1,23 mmol/L, hvis det er forbundet med kreatininclearance inden for normale grænser
9. Ingen tidligere CML-AP/BP efter MDACC-kriterier eller modstand mod TKI ved ELN-kriterier.
10. Har aldrig prøvet TFR

11. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal have en negativ serumgraviditetstest før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen og skal også anvende højeffektive præventionsmetoder for at fortsætte i mindst 14 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen eller for varigheden af ​​en månedlig cyklus med oral prævention, alt efter hvad der er længst. Acceptable former for højeffektive præventionsmetoder omfatter:

    1. Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
    2. Sterilisering af mænd/hun defineret som: 1. Sterilisering af kvinder (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi) eller ligering af æggelederne mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet og dokumenteret ved opfølgende vurdering af hormonniveau 2. Mandlig sterilisering af den eneste partner (mindst 6 måneder før screening) af en kvindelig patient i undersøgelsen.
    3. En kombination af to af følgende (i+ii eller i+iii eller ii+iii): i) Barriere-præventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme / vaginalt stikpille ii) Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1%), for eksempel hormonvaginal ring eller transdermal hormonprævention iii) Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der vides at være i anden CP-CML efter tidligere progression til AP/BC-CML
2. Tidligere behandling med en anden TKI end imatinib.
3. Forudgående allogen transplantation.
4. Tolerance bekymringer for at fortsætte imatinib på undersøgelse, som bestemt af investigator.
5. Behandling med stærke inducere/hæmmere af CYP3A4.
6. Kendt atypisk ABL1-BCR-transskription, der udelukker brug af IS-system til overvågning.

7. Aktuel eller tidligere anamnese med en anden malignitet inden for de seneste 2 år, medmindre det er en solid tumor med en forventet levetid på mindst 3 år, og dens behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet (f. patienter, der har gennemgået fuldstændig resektion af et in situ carcinom, eller som har en lavrisiko indolent prostatacancer er kvalificerede). Anamnese eller nuværende diagnose af hjertesygdom, der indikerer betydelig risiko eller sikkerhed for forsøgspersoner, der deltager i undersøgelsen, såsom:

   1. Anamnese med myokardieinfarkt, angina pectoris, koronararterie-bypass-transplantat inden for 6 måneder før randomisering
   2. Samtidige klinisk signifikante arytmier
   3. Hvile QTcF ≥ 450 msek (mand) eller ≥ 460 msek (kvinde) før randomisering
   4. Langt QT-syndrom, familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller et af følgende:

   jeg. Risikofaktorer for Torsades de Pointes ii. Samtidig medicinering med en "kendt" risiko for Torsades de Pointes iii. manglende evne til nøjagtigt at bestemme QTcF-intervallet, medmindre dette skyldes tilstedeværelsen af ​​en pacemaker.

8. Anamnese med akut pancreatitis inden for 1 år før randomisering eller anamnese med kronisk pancreatitis; igangværende akut leversygdom eller historie med kronisk leversygdom
9. Patienter, der har gennemgået større operationer ≤ 2 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
10. Personer med andre alvorlige eller ukontrollerede medicinske tilstande, som efter investigatorens mening kan kompromittere deres overholdelse af protokollen eller kan udgøre en uacceptabel risiko for deres sikkerhed (f. ukontrolleret diabetes, aktiv eller ukontrolleret infektion, ukontrolleret klinisk signifikant hyperlipidæmi og høj serumamylase).
11. Behandling med andre forsøgsmidler (defineret som ikke anvendt i overensstemmelse med den godkendte indikation) inden for 4 uger efter dag 1.
12. Kendt allergi eller overfølsomhed over for asciminib eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
13. Patienter, der er gravide eller ammer eller WOCBP, der ikke anvender en effektiv præventionsmetode.
14. Kendt infektion med humant immundefektvirus (HIV), kronisk hepatitis B (HBV) eller kronisk hepatitis C-infektion (HCV). Hepatitis B og C test vil blive udført ved screeningen.