在既往未达到 CR 的 mRCC 患者中使用 Nivolumab 加 Ipilimumab 诱导后，阿西替尼强化联合 Nivolumab 与单独使用 Nivolumab 的 II 期研究 (AxIn)

纳入标准：

1. 经组织学或细胞学证实的晚期 RCC，主要为透明细胞亚型，并且根据标准临床实践，在纳武单抗加易普利姆玛诱导后接受纳武单抗治疗的候选者。
2. 完成 nivolumab 和 ipilimumab 的诱导，无毒性 ≥ G2 且无完全反应或疾病进展。
3. 年龄≥ 18 岁的男性或女性受试者
4. 可用的肿瘤组织样本。
5. 实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版定义的至少一个可测量病变。
6. Eastern Cooperative Oncology Group 表现状态 0 或 1。

7. 基于在治疗开始前 10 天内满足以下所有实验室标准，具有足够的器官和骨髓功能：

   1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1.5 GI/L)
   2. 血小板 ≥ 100,000/mm3 (≥ 100 GI/L)。
   3. 血红蛋白 ≥ 9 克/分升（≥ 90 克/升）。
   4. 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) < 3.0 × 正常上限。
   5. 总胆红素≤1.5×正常值上限。 对于患有吉尔伯特病的受试者≤ 3 mg/dL（≤ 51.3 µmol/L）。
   6. 血清肌酐≤ 2.0 × 正常上限或使用 Cockroft-Gault 计算的肌酐清除率 ≥ 30 mL/min（≥ 0.5 mL/sec）。
8. 能够理解并遵守方案要求，必须签署知情同意书。
9. 性活跃的生育受试者及其伴侣必须同意在研究过程中和最后一次给药后 5 个月内使用医学上可接受的避孕方法（例如，屏障方法，包括男用避孕套、女用避孕套或带有杀精剂凝胶的隔膜）研究治疗。
10. 有生育能力的女性受试者在筛选时不得怀孕。 有生育能力的女性被定义为能够怀孕的绝经前女性（即在过去 12 个月内有任何月经迹象的女性，先前进行过子宫切除术的女性除外）。 然而，如果闭经可能是由于之前的化疗、抗雌激素、低体重、卵巢抑制或其他原因导致的，则闭经 12 个月或更长时间的女性仍被认为具有生育潜力。

排除标准：

1. 既往接受过晚期 RCC 的全身治疗，排除了 nivolumab 和 ipilimumab 的诱导。
2. 既往辅助或新辅助治疗
3. 活动性癫痫症或脑转移、脊髓压迫或癌性脑膜炎的证据
4. 治疗开始前 2 年内发生的任何非 RCC 恶性肿瘤的诊断，除了充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，或乳腺癌或宫颈原位癌或低级别前列腺癌没有治疗干预的计划。
5. 骨转移的放射治疗在 2 周内，任何其他外部放射治疗在治疗开始前 4 周内。 治疗开始前 6 周内用放射性核素进行全身治疗。 因既往放射治疗而出现临床相关持续并发症的受试者不符合条件。
6. 已知的脑转移或颅脑硬膜外疾病，除非经过充分的放疗和/或手术（包括放射外科手术）治疗并且在治疗开始前稳定至少 3 个月。 符合条件的受试者必须在治疗开始时无神经症状且未接受皮质类固醇治疗。
7. 在治疗剂量下与口服抗凝剂（例如华法林、直接凝血酶和因子 Xa 抑制剂）或血小板抑制剂（例如氯吡格雷）同时进行抗凝治疗。
8. 在过去 6 个月内：心肌梗塞、不受控制的心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、有症状的充血性心力衰竭、脑血管意外或短暂性脑缺血发作。
9. 用皮质类固醇或其他免疫抑制剂进行慢性治疗（吸入或局部皮质类固醇除外，如果用于肾细胞癌以外的疾病，每日剂量相当于 ≤ 10 mg 泼尼松的皮质类固醇除外）。 患有需要全身性皮质类固醇的脑转移的受试者不符合条件。

10. 受试者患有不受控制的、严重的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

    一、心血管疾病：

    1. 有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、严重的心律失常。
    2. 未控制的高血压定义为持续血压 > 150 毫米汞柱收缩压或 > 100 毫米汞柱舒张压，尽管进行了最佳的抗高血压治疗。
    3. 治疗开始前 6 个月内中风（包括 TIA）、心肌梗塞或其他缺血事件或血栓栓塞事件（例如，深静脉血栓形成、肺栓塞）。

    二。胃肠道 (GI) 疾病，包括与穿孔或瘘管形成高风险相关的疾病：

    1. 侵犯胃肠道的肿瘤、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病、憩室炎、胆囊炎、有症状的胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎或胰管或胆管急性梗阻，或胃出口梗阻。
    2. 治疗开始前6个月内有腹瘘、消化道穿孔、肠梗阻或腹腔内脓肿。 注意：必须在开始治疗前确认腹内脓肿完全愈合。

    三、治疗开始前 3 个月内有临床意义的血尿、呕血或咯血 > 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血，或其他明显出血史（如肺出血）。

    四、空洞性肺部病变或已知的支气管内疾病表现。

    五、侵犯肺大血管的病变。

    六。 其他有临床意义的疾病，例如：

    1. 需要全身治疗的活动性感染、人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 相关疾病，或慢性乙型或丙型肝炎感染。
    2. 严重的不愈合伤口/溃疡/骨折。
    3. 吸收不良综合征。
    4. 无代偿性/症状性甲状腺功能减退症。
    5. 中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 C）。
    6. 血液透析或腹膜透析的要求。
    7. 实体器官移植史。
    8. 过去 6 个月内：深静脉血栓形成或肺栓塞。
    9. 动脉瘤和/或动脉夹层病史
11. 治疗开始前 3 个月内进行过大手术（例如胃肠道手术、脑转移瘤切除或活检）。 大手术的伤口完全愈合必须在治疗开始前 1 个月发生，而小手术（例如，简单切除、拔牙）必须在治疗开始前至少 10 天发生。 具有先前手术的临床相关持续并发症的受试者不符合资格。
12. 治疗开始前 1 个月内通过 Fridericia 公式 (QTcF) 计算的校正 QT 间期 > 500 毫秒（有关 Fridericia 公式，请参见第 5.5.4 节）。 必须执行三个心电图。 如果 QTcF 这三个连续结果的平均值≤ 500 毫秒，则受试者符合这方面的资格。
13. 纳武利尤单抗首剂给药后 4 周内和试验期间禁止接种疫苗，但接种灭活疫苗除外。
14. 接受免疫刺激剂时可能恶化的活动性自身免疫性疾病。 不需要免疫抑制治疗的 I 型糖尿病、白斑病、牛皮癣或甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进症患者符合条件。
15. 目前正在使用免疫抑制药物，但以下情况除外： a.鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）； b. 生理剂量≤ 10 毫克/天的泼尼松或等效剂量的全身性皮质类固醇； C。 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）。
16. 有药物滥用史或可能干扰患者参与研究或研究结果评估的医疗、心理或社会状况。
17. 患有不稳定或可能危及患者安全及其在研究中的依从性的疾病或医疗状况。
18. 怀孕或哺乳期的女性。
19. 无法吞咽药片或胶囊。
20. 先前确定对研究治疗制剂的成分过敏或超敏反应。
21. 半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传问题。