Fase II-studie av Axitinib Intensification Plus Nivolumab sammenlignet med Nivolumab alene etter induksjon med Nivolumab Plus Ipilimumab hos mRCC-pasienter uten tidligere CR (AxIn)

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekreftet avansert RCC med overveiende klarcellet subtype og kandidat til å motta nivolumab etter nivolumab pluss ipilimumab induksjon i henhold til standard klinisk praksis.
2. Fullført induksjon av nivolumab og ipilimumab uten toksisitet ≥ G2 og ingen fullstendig respons eller progressiv sykdom.
3. Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner i alderen ≥ 18 år
4. Tilgjengelig tumorvevsprøve.
5. Minst én målbar lesjon som definert av Respons Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) versjon 1.1.
6. Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus 0 eller 1.

7. Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon basert på oppfyllelse av alle følgende laboratoriekriterier innen 10 dager før behandlingsstart:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L)
   2. Blodplater ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/L).
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   4. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 3,0 × øvre normalgrense.
   5. Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense. For personer med Gilberts sykdom ≤ 3 mg/dL (≤ 51,3 µmol/L).
   6. Serumkreatinin ≤ 2,0 × øvre grense for normal eller beregnet kreatininclearance ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/sek) ved bruk av Cockroft-Gault.
8. Er i stand til å forstå og overholde protokollkravene og må ha signert det informerte samtykkedokumentet.
9. Seksuelt aktive fertile forsøkspersoner og deres partnere må samtykke i å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder (f.eks. barrieremetoder, inkludert mannlig kondom, kvinnelig kondom eller diafragma med sæddrepende gel) i løpet av studien og i 5 måneder etter siste dose av studiebehandling.
10. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke være gravide ved screening. Kvinner i fertil alder er definert som premenopausale kvinner som er i stand til å bli gravide (dvs. kvinner som har hatt tegn på menstruasjon de siste 12 månedene, med unntak av de som har hatt tidligere hysterektomi). Kvinner som har vært amenoré i 12 eller flere måneder anses imidlertid fortsatt å være i fertil alder dersom amenoréen muligens skyldes tidligere kjemoterapi, antiøstrogener, lav kroppsvekt, ovariesuppresjon eller andre årsaker.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med systemisk terapi for avansert RCC med utelukkelse av induksjon av nivolumab og ipilimumab.
2. Tidligere adjuvant eller neoadjuvant terapi
3. Aktiv anfallsforstyrrelse eller tegn på hjernemetastaser, ryggmargskompresjon eller karsinomatøs meningitt
4. Diagnostisering av enhver ikke-RCC malignitet som oppstår innen 2 år før behandlingsstartdatoen, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelkreft, eller karsinom in situ i brystet eller livmorhalsen eller lavgradig prostatakreft med ingen planer om behandlingsintervensjon.
5. Strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker, eventuell annen ekstern strålebehandling innen 4 uker før behandlingsstart. Systemisk behandling med radionuklider innen 6 uker før behandlingsstart. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert.
6. Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabil i minst 3 måneder før behandlingsstart. Kvalifiserte forsøkspersoner må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for behandlingsstart.
7. Samtidig antikoagulasjon i terapeutiske doser med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hemmere) eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel).
8. De siste 6 månedene: hjerteinfarkt, ukontrollert angina, koronar/perifer arterie-bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep.
9. Kronisk behandling med kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler (med unntak av inhalerte eller topikale kortikosteroider eller kortikosteroider med en daglig doseekvivalent ≤ 10 mg prednison dersom gitt for andre lidelser enn nyrecellekreft). Personer med hjernemetastaser som krever systemisk kortikosteroid er ikke kvalifisert.

10. Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

    I. Kardiovaskulære lidelser:

    1. Symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
    2. Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk > 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.
    3. Hjerneslag (inkludert TIA), hjerteinfarkt eller annen iskemisk hendelse, eller tromboembolisk hendelse (f.eks. dyp venetrombose, lungeemboli) innen 6 måneder før behandlingsstart.

    II. Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse:

    1. Svulster som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom, divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt eller akutt obstruksjon av bukspyttkjertelen eller gallegangen, eller obstruksjon av gastrisk utløp.
    2. Abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før behandlingsstart. Merk: Fullstendig tilheling av en intraabdominal abscess må bekreftes før behandlingsstart.

    III. Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 3 måneder før behandlingsstart.

    IV. Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endobronkial sykdom.

    V. Lesjoner som invaderer store lungeblodkar.

    VI. Andre klinisk signifikante lidelser som:

    1. Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling, infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom, eller kronisk hepatitt B- eller C-infeksjon.
    2. Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd.
    3. Malabsorpsjonssyndrom.
    4. Ukompensert/symptomatisk hypotyreose.
    5. Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C).
    6. Krav til hemodialyse eller peritonealdialyse.
    7. Historie om solid organtransplantasjon.
    8. De siste 6 månedene: dyp venetrombose eller lungeemboli.
    9. Historie om aneurismer og/eller arteriedisseksjoner
11. Større kirurgi (f.eks. GI-operasjon, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 3 måneder før behandlingsstart. Fullstendig sårtilheling fra større operasjoner må ha skjedd 1 måned før behandlingsstart og fra mindre operasjon (f.eks. enkel eksisjon, tanntrekking) minst 10 dager før behandlingsstart. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.
12. Korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 msek innen 1 måned før behandlingsstart (se avsnitt 5.5.4 for Fridericia-formelen). Tre EKG må utføres. Hvis gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF er ≤ 500 msek, oppfyller forsøkspersonen kvalifisering i denne forbindelse.
13. Vaksinasjon innen 4 uker etter første dose av nivolumab og under forsøk er forbudt med unntak av administrering av inaktiverte vaksiner.
14. Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når du mottar et immunstimulerende middel. Pasienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasykdommer som ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert.
15. Nåværende bruk av immundempende medisiner, UNNTATT for følgende: a. intranasale, inhalerte, topiske steroider eller lokal steroidinjeksjon (f.eks. intraartikulær injeksjon); b. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende; c. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning).
16. Har en historie med rusmisbruk eller medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som kan forstyrre pasientens deltakelse i studien eller evaluering av studieresultatene.
17. Har sykdom eller medisinske tilstander som er ustabile eller kan sette sikkerheten til pasienten og hans eller hennes etterlevelse i studien i fare.
18. Drektige eller ammende kvinner.
19. Manglende evne til å svelge tabletter eller kapsler.
20. Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringene.
21. Sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon.