Fase II-studie van axitinib-intensificatie plus nivolumab vergeleken met alleen nivolumab na inductie met nivolumab plus ipilimumab bij mRCC-patiënten zonder eerdere CR (AxIn)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch of cytologisch bevestigd gevorderd RCC met overwegend clear-cell subtype en kandidaat voor nivolumab na inductie van nivolumab plus ipilimumab volgens de standaard klinische praktijk.
2. Voltooiing van de inductie van nivolumab en ipilimumab zonder toxiciteit ≥ G2 en geen volledige respons of progressieve ziekte.
3. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van ≥ 18 jaar
4. Beschikbaar tumorweefselmonster.
5. Ten minste één meetbare laesie zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) versie 1.1.
6. Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group 0 of 1.

7. Adequate orgaan- en beenmergfunctie op basis van het voldoen aan alle volgende laboratoriumcriteria binnen 10 dagen vóór aanvang van de behandeling:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L)
   2. Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/L).
   3. Hemoglobine ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).
   4. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) < 3,0 × bovengrens van normaal.
   5. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × de bovengrens van normaal. Voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert ≤ 3 mg/dl (≤ 51,3 µmol/l).
   6. Serumcreatinine ≤ 2,0 × bovengrens van normaal of berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/sec) met behulp van de Cockroft-Gault.
8. In staat om de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en moet het document voor geïnformeerde toestemming hebben ondertekend.
9. Seksueel actieve, vruchtbare proefpersonen en hun partners moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. barrièremethoden, inclusief mannencondoom, vrouwencondoom of pessarium met zaaddodende gel) gedurende het onderzoek en gedurende 5 maanden na de laatste dosis van studie behandeling.
10. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen bij de screening niet zwanger zijn. Vrouwtjes die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als premenopauzale vrouwtjes die zwanger kunnen worden (d.w.z. vrouwtjes die in de afgelopen 12 maanden enig teken van menstruatie hebben gehad, met uitzondering van degenen die eerder een hysterectomie hebben ondergaan). Vrouwen die 12 maanden of langer amenorroe zijn, worden echter nog steeds beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden als de amenorroe mogelijk het gevolg is van eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen, een laag lichaamsgewicht, onderdrukking van de eierstokken of andere redenen.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met systemische therapie voor gevorderde RCC met uitsluiting van de inductie van nivolumab en ipilimumab.
2. Voorafgaande adjuvante of neoadjuvante therapie
3. Actieve epileptische aandoening of bewijs van hersenmetastasen, compressie van het ruggenmerg of carcinomateuze meningitis
4. Diagnose van een niet-RCC maligniteit optredend binnen 2 jaar voorafgaand aan de start van de behandeling, behalve bij adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, of carcinoma in situ van de borst of de baarmoederhals of laaggradige prostaatkanker met geen plannen voor behandelingsinterventie.
5. Bestraling bij botmetastasen binnen 2 weken, eventuele andere uitwendige bestralingen binnen 4 weken voor aanvang van de behandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken voor aanvang van de behandeling. Onderwerpen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere bestralingstherapie komen niet in aanmerking.
6. Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 3 maanden voor aanvang van de behandeling. Geschikte proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden ondergaan op het moment van aanvang van de behandeling.
7. Gelijktijdige antistolling in therapeutische doses met orale anticoagulantia (bijv. warfarine, directe trombine en factor Xa-remmers) of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel).
8. In de afgelopen 6 maanden: myocardinfarct, ongecontroleerde angina pectoris, coronaire/perifere arterie-bypasstransplantaat, symptomatisch congestief hartfalen, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval.
9. Chronische behandeling met corticosteroïden of andere immunosuppressiva (met uitzondering van inhalatiecorticosteroïden of topische corticosteroïden of corticosteroïden met een dagelijkse dosis equivalent ≤ 10 mg prednison indien gegeven voor andere aandoeningen dan niercelkanker). Proefpersonen met hersenmetastasen waarvoor systemische corticosteroïden nodig zijn, komen niet in aanmerking.

10. De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

    I. Cardiovasculaire aandoeningen:

    1. Symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen.
    2. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk > 150 mm Hg systolisch of > 100 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.
    3. Beroerte (waaronder TIA), myocardinfarct of andere ischemische gebeurtenis, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden voor aanvang van de behandeling.

    II. Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:

    1. Tumoren die het maagdarmkanaal binnendringen, actieve maagzweerziekte, inflammatoire darmziekte, diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis of acute obstructie van de alvleesklier of galwegen, of obstructie van de maaguitgang.
    2. Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voor aanvang van de behandeling. Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd voordat de behandeling wordt gestart.

    III. Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere voorgeschiedenis van significante bloeding (bijv. longbloeding) binnen 3 maanden voor aanvang van de behandeling.

    IV. Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endobronchiale ziekte.

    V. Laesies die grote longbloedvaten binnendringen.

    VI. Andere klinisch significante aandoeningen zoals:

    1. Actieve infectie die systemische behandeling vereist, infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)-gerelateerde ziekte, of chronische hepatitis B- of C-infectie.
    2. Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk.
    3. Malabsorptiesyndroom.
    4. Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie.
    5. Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C).
    6. Vereiste voor hemodialyse of peritoneale dialyse.
    7. Geschiedenis van solide orgaantransplantatie.
    8. In de afgelopen 6 maanden: diepe veneuze trombose of longembolie.
    9. Geschiedenis van aneurysma's en / of slagaderdissecties
11. Grote operatie (bijv. gastro-intestinale operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastasen) binnen 3 maanden voor aanvang van de behandeling. Volledige wondgenezing van een grote operatie moet 1 maand voor de start van de behandeling hebben plaatsgevonden en van een kleine operatie (bijv. eenvoudige excisie, tandextractie) minstens 10 dagen voor de start van de behandeling. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking.
12. Gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 msec binnen 1 maand voor aanvang van de behandeling (zie rubriek 5.5.4 voor de Fridericia-formule). Er moeten drie ECG's worden gemaakt. Als het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF ≤ 500 msec is, komt de proefpersoon in dit opzicht in aanmerking.
13. Vaccinatie binnen 4 weken na de eerste dosis nivolumab en tijdens onderzoeken is verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins.
14. Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel. Patiënten met diabetes type I, vitiligo, psoriasis of hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking.
15. Actueel gebruik van immunosuppressiva, BEHALVE voor het volgende: intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden of lokale steroïde-injectie (bijv. intra-articulaire injectie); B. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses ≤ 10 mg/dag prednison of equivalent; C. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).
16. Heeft een voorgeschiedenis van middelenmisbruik of medische, psychologische of sociale omstandigheden die de deelname van de patiënt aan het onderzoek of de evaluatie van de onderzoeksresultaten kunnen belemmeren.
17. Ziekte of medische aandoeningen heeft die instabiel zijn of de veiligheid van de patiënt en zijn of haar medewerking aan het onderzoek in gevaar kunnen brengen.
18. Zwangere of zogende vrouwtjes.
19. Onvermogen om tabletten of capsules door te slikken.
20. Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen.
21. Zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie.