评估特瑞普利单抗联合阿昔替尼与舒尼替尼单药治疗晚期肾细胞癌疗效和安全性的研究

纳入标准：

1. 完全理解并愿意提供书面知情同意书。
2. 年龄≥18岁且<80岁的男性或女性。
3. 既往 RCC 转移后未接受过全身治疗，组织学确诊为不可切除、复发或转移性 RCC，具有透明细胞成分，伴或不伴肉瘤样特征，允许既往细胞因子治疗。
4. IDMC 评分为中高风险。
5. 根据 RECIST 1.1 至少患有一种可测量的疾病。 如果已证明重新进展，则认为位于先前照射区域的病变是可测量的。
6. 如果患者参与探索性研究，请提供存档的肿瘤组织或新获得的活组织检查。
7. ECOG PS 0 或 1。
8. 重要器官的适当功能：

骨髓功能（在研究药物首次给药前 2 天内未输血或输血制品，未使用造血刺激因子或其他改善血细胞计数的药物）：

中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L。 血小板≥100×109/L。 血红蛋白≥9.0g/dL或≥5.6mmol/L。

肾功能：

血清肌酐≤1.5×ULN

肝功能：

血清总胆红素≤1.5×ULN或总胆红素水平>1.5×ULN且直接胆红素≤ULN。 AST和ALT≤2.5×ULN，肝转移者≤5×ULN。

内分泌功能：

促甲状腺激素正常，或 TSH 异常而 FT3 和 FT4 正常。

凝血功能：

国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5×ULN，接受抗凝治疗（如肝素或华法林）的受试者可参加具有PT或aPTT的研究水平在建议治疗范围内并在研究治疗期间监测。左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%。

8.愿意并能够遵守预定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序。

10. 有生育能力的女性受试者必须在第一次治疗剂量前 7 天内进行阴性血清妊娠试验。 有生育能力的女性受试者和其伴侣有生育能力的男性受试者必须同意在整个研究期间以及最后一次研究治疗剂量后的 180 天内使用高效避孕方法。

排除标准：具有以下任何一种情况的骨髓功能不全的患者将不被纳入研究：

1. PriorAnti-PD-1、PD-L1 或 CTLA-4 药物）。
2. 转移后的既往全身抗癌治疗（例如，VEGF/VEGFR 或 mTOR 靶向药物，包括（但不限于）舒尼替尼、阿西替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、卡博替尼、乐伐替尼、贝伐珠单抗或依维莫司。
3. 在肾细胞癌的新辅助/辅助治疗期间或最后一次剂量治疗后 12 个月内进展或复发。
4. 在研究治疗的首次给药前 4 周内已参加或正在参加研究药物的试验，除非是观察性（非干预性）临床研究或干预性研究的随访期。
5. 在研究治疗的首次给药前 4 周内进行过大手术（由研究者判断）或未从之前的手术中恢复。
6. 首次服用研究治疗药物前2周内服用过具有抗癌适应症的中成药或中成药制剂。
7. 在研究治疗首次给药前 2 周内需要皮质类固醇（泼尼松 >10 毫克/天或等效类似物）或其他免疫抑制剂。 使用 >10 mg/天的吸入泼尼松的无活动性自身免疫性疾病的患者不会被排除在研究之外。
8. 有器官移植史或需要长期使用皮质类固醇激素治疗。
9. 甲状腺功能减退症、肾上腺功能减退症或垂体功能减退症只能通过激素替代疗法来控制，I 型糖尿病、牛皮癣或白斑病不需要系统治疗。
10. 未从先前抗癌治疗的毒性中恢复，即未恢复至基线、0-1 级（NCI-CTCAE 5.0，脱发除外）或方案中的纳入/排除标准。 在合理预期下，不会因研究治疗而恶化的不可逆毒性（例如，听力损失）可能会被纳入研究。
11. 在随机分组前的 5 年内患有其他恶性肿瘤并已进展或需要治疗（皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌或原位癌，如乳腺癌、前列腺癌，如果它们是可接受的已经接受了潜在的治愈性治疗；备注：局限性低风险前列腺癌 [ 分期≤ T2a，格里森评分≤ 6 且诊断时 PSA < 10ng/mL（测量值）的患者可以纳入本研究，如果受试者有接受根治性治疗且无生化复发证据（前列腺特异性抗原，PSA）]。
12. 有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移病史或在研究药物首次给药前 30 天内通过基线放射学检查（MRI 或 CT）证实有 CNS 转移。先前因脑或脑膜转移进行手术或放疗后 3 个月，并停止使用皮质类固醇（泼尼松 >10 毫克/天或等效类似物）进行全身治疗至少 4 周。 如果受试者的 CNS 转移得到充分治疗以满足纳入标准中规定的要求，并且他们的神经系统症状在纳入前至少 2 周内恢复到 0-1 级（CTCAE 5.0）（残余体征除外），则受试者可以参加研究或与 CNS 治疗相关的症状）。
13. 高血压控制不佳（收缩压≥150mmHg和/或舒张压≥90mmHg）。

14. 随机分组前 6 个月内出现以下心血管事件：

    1. 心肌梗塞
    2. 不稳定型心绞痛
    3. 心脏血管成形术或支架
    4. 冠状动脉/外周动脉搭桥术
    5. 纽约心脏协会 III 级或 IV 级充血性心力衰竭
    6. 脑血管意外或短暂性脑缺血发作
15. QT 间期 (QTc) ≥ 480 毫秒，用心率校正（Bazett 公式）；
16. 在随机分组前 30 天内有活动性出血或其他显着出血事件史。
17. 随机分组前 6 个月内有深静脉血栓形成或肺栓塞。
18. 在随机分组前 12 个月内有动脉血栓形成。

19. 具有临床意义的胃肠道 (GI) 异常，包括：

    1. 吸收不良、全胃切除术或任何其他可能影响口服药物吸收的情况。
    2. 过去 6 个月内正在治疗的活动性溃疡；
    3. 在过去 3 个月内出现活动性胃肠道出血（例如呕血、便血或黑便），并且没有内窥镜检查或结肠镜检查记录的消退证据。
    4. 疑似出血、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、胃肠道穿孔或其他与穿孔风险增加相关的胃肠道疾病的腔内转移灶。
20. 有需要类固醇的肺炎/间质性肺病史或当前（非感染性）肺炎/间质性肺病。
21. 有需要全身治疗的活动性感染。 具有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史（HIV 抗体阳性）、HBV 或 HCV 感染史（HBsAg 阳性或 HBsAg 阴性但 HBcAb 阳性的患者将在中心实验室检测 HBV DNA 时被纳入研究，并且低于比 ULN。 如果在筛选期间 HCV RNA 检测结果为阴性，则有 HCV 感染史的患者可以参加该研究）。
22. 在随机分组前 30 天内接种过活病毒疫苗，包括（但不限于）腮腺炎、风疹、麻疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗. 允许使用灭活病毒疫苗。
23. 有超敏反应史，包括（但不限于）抗体和TKIs。
24. 已知的精神疾病或药物滥用史。
25. 有伤口愈合不充分的证据。
26. 目前正在使用（随机化后 7 天内）或预期需要治疗药物，即已知的强 CYP3A4/5 抑制剂和 CYP3A4/5 诱导剂（包括但不限于卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福布汀、利福平和圣约翰斯）麦汁）或已知具有致心律失常作用的药物（包括但不限于特非那定、奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、索他洛尔、普罗布考和苯那普利等）。
27. 有任何条件、治疗或实验室异常的历史或当前证据，这些异常可能会混淆研究结果，干扰受试者在整个研究期间的参与，或者不符合受试者参与的最佳利益，意见的调查员。