一项评估 K-757 和 K-833 在超重/肥胖 2 型糖尿病患者中的安全性、药代动力学和药效学的研究

纳入标准：

1. 了解试验程序并通过提供书面知情同意书同意参与。
2. 愿意并能够遵守所有试验程序和限制，包括遵循研究饮食要求。
3. 在筛选访问时年龄在 18 至 70 岁之间（含）。
4. 根据美国糖尿病协会 (ADA) 筛选指南患有 T2DM。
5. 接受稳定的二甲双胍单一疗法（每日总剂量为 500 至 2,000 毫克/天）至少 3 个月，并且研究者认为二甲双胍耐受性良好。 注意：二甲双胍的速释 (IR) 和缓释 (XR) 制剂均可接受。
6. 筛选时 HbA1c 为 7.0% 至 10.5%。
7. 筛选访视时身体质量指数 (BMI) ≥25.0 且 <38.0 (kg/m2)。
8. 根据受试者报告，在过去 3 个月内体重稳定（<5% 变化）。
9. 是未使用过烟草或含尼古丁产品（例如 尼古丁贴片、电子烟、电子烟）至少 3 个月，然后才开始给予试验药物的初始剂量，并同意在研究期间戒烟或戒烟或使用含尼古丁的产品。
10. 根据临床评估，包括实验室安全测试、病史、体格检查、12 导联心电图和在筛选访视时和给予初始剂量试验前进行的生命体征测量，研究者判断其总体健康状况良好药品。

11. 满足以下要求：

    1. 是同意以下所有内容的男性：

       • 从第一次研究药物给药到最后一次研究药物给药后 14 天，使用适当的避孕方法，包括带或不带杀精霜或果冻的避孕套。 接受过输精管切除术的男性受试者必须遵守与未接受输精管切除术的男性相同的限制。
       • 如果伴侣怀孕，要使用避孕套。
       • 直到最后一剂研究药物后 14 天，才从第一剂研究药物开始捐献精子。

       或者

    2. 是根据以下标准中的至少一项定义的具有非生育潜力的女性：

       • 绝经后（年龄 > 45 岁，自发性闭经至少 12 个月，筛查血清促卵泡激素 (FSH) 水平处于执行该测试的实验室确定的绝经期范围内。
       • 子宫切除术后，双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术，基于受试者对其病史的回忆。

       或者

    3. 是具有生育潜力的女性并且：

       • 同意保持戒除异性恋活动或

       • 同意使用（或让他们的伴侣使用）一种高效且用户依赖性低的节育方法。 可接受的节育方法是：

         • 仅含孕激素的植入物（例如 依托孕烯植入物）
         • 宫内节育器 (IUD)
         • 宫内激素释放系统 (IUS)
         • 双侧输卵管阻塞
         • 输精管结扎伴侣

排除标准：

1. 在筛选访问后的 30 天内参加了另一项介入性调查研究。 该窗口将从上次研究程序的日期和/或与先前研究中的研究程序相关的 AE 导出到当前研究的筛选访视。 如果受试者在之前的研究中接受过研究药物，则在研究产品的最后一剂与筛选访视之间必须经过至少 5 个半衰期（或根据当地法规要求更长）。
2. 申办方或​​研究中心的雇员或直系亲属（例如，配偶、父母、子女、兄弟姐妹）。
3. 有多种显着和/或任何严重过敏史（例如，食物、药物、乳胶过敏）或对处方药或非处方药或食物有过敏反应或明显不耐受。
4. 已知对 K-757 或 K-833 的任何成分（包括赋形剂）过敏或禁忌。
5. 在筛查或入院时酒精或药物筛查呈阳性。
6. 妊娠试验呈阳性。
7. 是哺乳期/哺乳期女性。
8. 在筛选访视时，乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎病毒抗体或人类免疫缺陷抗体的检测结果呈阳性。 注：如果乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒核糖核酸定量聚合酶链反应为阴性，乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒血清学阳性的受试者可入组。
9. 不符合研究中心 COVID-19 入学/研究参与限制。
10. 发烧 (>38oC)。*
11. 在筛选访视前 4 周内进行过大手术或捐献或失血 1 个单位的血液（约 500 mL）。 *

12. 无法在 7 天（或 14 天，如果药物是潜在的酶诱导剂）或 5 个半衰期（以较长者为准）在第一次服用研究药物之前到完成研究参与。

    如第 10.1 节所述，允许的合并用药可能包括 HMG-CoA 还原酶抑制剂（他汀类药物）、≤2 种允许的抗高血压药物、绝经后激素替代疗法和/或质子泵抑制剂 (PPI)。

13. 在过去 3 个月内一直在使用任何 GLP-1 受体激动剂、任何二肽基肽酶 IV (DPP-4) 抑制剂，或任何已知会导致体重减轻的已批准或正在研究的药物。
14. 有 1 型糖尿病 (T1DM) 病史或糖尿病酮症酸中毒病史或研究者评估为可能患有 T1DM 的受试者。
15. 有其他特定类型的其他特定类型糖尿病的病史（例如 遗传综合征、继发性胰腺糖尿病、内分泌病引起的糖尿病、药物或化学制品诱发的糖尿病以及器官移植后糖尿病）。
16. 如果 AHA 是噻唑烷二酮类药物（例如罗格列酮、吡格列酮），则在筛选后 4 周内或筛选后 12 周内接受过胰岛素或二甲双胍以外的任何其他 AHA 治疗。
17. 在筛选或第 -1 天时，空腹指尖血糖>270 mg/dL。 *
18. 有糖尿病并发症或显着终末器官损伤的证据或病史，例如增殖性视网膜病变和/或黄斑水肿、eGFR (MDRD) ≤60 mL/min、糖尿病性神经病变。
19. 在过去 3 个月内一次或多次自我报告的低血糖发作（指尖血糖 <60 mg/dL 且症状与低血糖一致或 <50 mg/dL，无论症状如何）。
20. 正在使用或预计需要使用伴随药物，这些药物是 P-gp 或 BCRP 的抑制剂，或者从筛选到研究访视前的任何禁用药物。
21. 筛查前 6 个月内过量饮酒（男性每周饮酒量 >14 杯，女性每周饮酒量 >7 杯，其中饮酒 = 5 盎司 [150 mL] 葡萄酒或 12 盎司 [360 mL] 啤酒或1.5 盎司 [45 毫升] 烈性酒​​）或在筛选前 3 个月内使用任何软性药物（如大麻），或在筛选前 6 个月内使用硬性药物（如可卡因）。
22. 从第一次研究药物给药前 7 天到完成研究参与期间，不愿意或无法避免饮酒。
23. 有物质滥用障碍。
24. 以前有过严重的精神障碍。
25. 在筛查或入院时，根据 Fridericia 公式 (QTcF) 校正的 QT 间期男性 >450 毫秒 (msec)，女性 >470 毫秒。

26. 在筛选访视至少休息 10 分钟后测量三次半卧位收缩压 >160 毫米汞柱 (mmHg) 和/或舒张压 (BP) >95 毫米汞柱的平均值。 注意：如果受试者的血压在筛选访视的第一次三次重复评估中被排除在外，他​​们可能会在该次访视中进行 1 次重复三次血压评估，在至少休息 10 分钟后，才有资格参加研究。

    如果受试者的 BP 在筛选时被排除在外，但研究人员认为 BP 在入院时（第 -2 天）可能低于排除阈值，则可以在入院时重新评估该标准。 允许调整筛选时已经服用的抗高血压药的剂量，但不允许开始使用新药。 对于在筛选时和第 -2 天的第一次三次评估中 BP 被排除的受试者，可以根据需要在第 -2 天重复三次评估最多两次。

27. 丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶（ALT 或 AST）>1.0X 正常上限 (ULN) 或总胆红素 >1.2X ULN（如果胆红素被分离，分离胆红素 >1.2X ULN 是可接受的，并且直接胆红素在实验室内正常范围）在筛选或入院时。 （注意：在筛选或入院时不符合此标准的受试者不得重新筛选/重新测试）。
28. 在筛选访视时血清淀粉酶或脂肪酶 >1.2X ULN。
29. 有以下任何 GI（胃肠道）相关疾病的近期病史（过去 3 年内）或当前诊断：肠梗阻、GI 穿孔、GI 运动障碍、粘连、艰难梭菌结肠炎或最近有不明原因的 GI 出血筛选前 3 个月。
30. 有任何胰腺炎（急性或慢性）、胃轻瘫、缺血性结肠炎、炎症性肠病 (IBD)、乳糜泻、肠易激综合征 (IBS) 或结肠炎病史。
31. 过去有胃束带术、减肥手术或肠切除术的手术史。
32. 具有具有临床意义的内分泌、胃肠道、心血管、血液学、肝脏、免疫学、肾脏、呼吸系统、神经系统疾病、肿瘤或泌尿生殖系统异常或疾病的病史。
33. 有任何疾病史，在研究调查者看来，可能会混淆研究结果或通过参与研究给受试者带来额外风险。

注意 - *如果受试者能够在初始筛选后 7 天内返回站点并且不再满足排除标准，则可能会被包括在内。