Een studie om de veiligheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van K-757 en K-833 te evalueren bij patiënten met overgewicht/obesitas met diabetes type 2

Inclusiecriteria:

1. Begrijp de proefprocedures en stem ermee in om deel te nemen door schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
2. Bereid en in staat zijn om te voldoen aan alle proefprocedures en beperkingen, inclusief het volgen van de studiedieetvereisten.
3. Tussen de 18 en 70 jaar oud zijn tijdens het screeningsbezoek.
4. Heeft T2DM in overeenstemming met de richtlijnen van de American Diabetes Association (ADA) bij screening.
5. Ondergaat stabiele monotherapie met metformine (totale dagelijkse dosis van 500 tot 2000 mg/dag) gedurende ten minste 3 maanden en verdraagt ​​metformine goed naar de mening van de onderzoeker. Opmerking: Zowel de formuleringen met onmiddellijke afgifte (IR) als verlengde afgifte (XR) van metformine zijn aanvaardbaar.
6. HbA1c van 7,0% tot 10,5% bij screening.
7. Een Body Mass Index (BMI) ≥25,0 en <38,0 (kg/m2) hebben bij het screeningsbezoek.
8. Gewichtsstabiel zijn (<5% variatie) over de laatste 3 maanden, per onderwerprapport.
9. Wees een niet-roker die geen tabak of nicotinehoudende producten heeft gebruikt (bijv. nicotinepleister, e-sigaretten, vapen) gedurende ten minste 3 maanden vóór toediening van de eerste dosis van het proefgeneesmiddel en stemt ermee in om tijdens de studie geen tabak te roken of nicotinehoudende producten te gebruiken.
10. Door de onderzoeker worden beoordeeld als zijnde in algemeen goede gezondheid, op basis van klinische evaluaties, waaronder laboratoriumveiligheidstests, medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, 12-afleidingen ECG en metingen van vitale functies uitgevoerd tijdens het screeningsbezoek en vóór toediening van de initiële dosis van het onderzoek medicijn.

11. Voldoe aan de volgende eisen:

    1. Is een man die akkoord gaat met al het volgende:

       • Een geschikte anticonceptiemethode gebruiken, waaronder een condoom met of zonder zaaddodende crème of gelei, vanaf de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot 14 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Een mannelijke proefpersoon die een vasectomieprocedure heeft ondergaan, moet dezelfde beperkingen volgen als een niet-gevasectomiseerde man.
       • Als partner zwanger is, gebruik dan een condoom.
       • Doneer geen sperma vanaf de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot 14 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

       OF

    2. Is een vrouw die niet vruchtbaar is, gedefinieerd door ten minste 1 van de volgende criteria:

       • Postmenopauzaal (ouder dan 45 jaar en met minimaal 12 maanden spontane amenorroe met een screeningsserum follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau in het menopauzale bereik zoals vastgesteld voor het laboratorium dat de test uitvoert.
       • Post-hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, op basis van de herinnering van de patiënt aan zijn medische geschiedenis.

       OF

    3. Is een vrouw met voortplantingsvermogen en:

       • ermee instemt zich te onthouden van heteroseksuele activiteiten of

       • stemt ermee in om een ​​anticonceptiemethode te gebruiken (of hun partner te laten gebruiken) die zeer effectief is en weinig afhankelijk is van de gebruiker. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn:

         • Implantaat met alleen progestageen (bijv. etonogestrel-implantaat)
         • Intra-uterien apparaat (IUD)
         • Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)
         • Bilaterale occlusie van de eileiders
         • Gesteriliseerde partner

Uitsluitingscriteria:

1. Heeft deelgenomen aan een andere interventionele onderzoeksstudie binnen 30 dagen na het screeningsbezoek. Het tijdsbestek wordt afgeleid van de datum van de laatste onderzoeksprocedure en/of AE met betrekking tot de onderzoeksprocedure in het vorige onderzoek tot aan het screeningsbezoek van het huidige onderzoek. Als de proefpersoon in het voorafgaande onderzoek een onderzoeksmedicatie heeft gekregen, moeten er ten minste 5 halfwaardetijden (of langer indien vereist door lokale regelgeving) zijn verstreken tussen de laatste dosis van het onderzoeksproduct en het screeningsbezoek.
2. Is een werknemer of direct familielid (bijv. echtgenoot, ouder, kind, broer of zus) van de sponsor of onderzoekslocatie.
3. Heeft een voorgeschiedenis van meerdere significante en/of ernstige allergieën (bijv. voedsel-, drugs-, latexallergie) of heeft een anafylactische reactie of significante intolerantie gehad voor al dan niet voorgeschreven medicijnen of voedsel.
4. Heeft een bekende overgevoeligheid of contra-indicatie voor een bestanddeel van K-757 of K-833, inclusief hulpstoffen.
5. Heeft een positieve alcohol- of drugsscreening bij Screening of opname.
6. Heeft een positieve zwangerschapstest.
7. Is een zogende/zogende teef.
8. Heeft een positief testresultaat voor hepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis C-virusantilichaam of humaan immunodeficiëntie-antilichaam bij het screeningsbezoek. Opmerking: Proefpersonen met positieve hepatitis B-virus- of hepatitis C-virusserologie kunnen worden ingeschreven als de kwantitatieve polymerasekettingreactie voor hepatitis B-virus of hepatitis C-virusribonucleïnezuur negatief is.
9. Voldoet niet aan studielocatie COVID-19 toelatings-/studiedeelnamebeperkingen.
10. Koorts heeft (>38oC).*
11. Heeft een grote operatie ondergaan of heeft 1 eenheid bloed (ongeveer 500 ml) gedoneerd of verloren binnen 4 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek.*

12. Niet in staat is om af te zien van het gebruik van verboden al dan niet op recept verkrijgbare geneesmiddelen, waaronder vitamines, kruiden- en voedingssupplementen (waaronder sint-janskruid) binnen 7 dagen (of 14 dagen als het geneesmiddel een potentiële enzyminductor is) of 5 halfwaardetijden ( welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie tot voltooiing van deelname aan de studie.

    Zoals beschreven in rubriek 10.1, kunnen toegestane gelijktijdige medicatie HMG-CoA-reductaseremmers (statines), ≤2 toegestane antihypertensiva, postmenopauzale hormoonsubstitutietherapie en/of protonpompremmers (PPI's) zijn.

13. Heeft in de voorafgaande 3 maanden een GLP-1-receptoragonist, een dipeptidylpeptidase IV (DPP-4)-remmer of een goedgekeurd of experimenteel geneesmiddel gebruikt waarvan bekend is dat het gewichtsverlies veroorzaakt.
14. Heeft een voorgeschiedenis van type 1 diabetes mellitus (T1DM) of een voorgeschiedenis van diabetische ketoacidose of proefpersoon die door de onderzoeker is beoordeeld als mogelijk T1DM.
15. Heeft een voorgeschiedenis van andere specifieke soorten of andere specifieke soorten diabetes (bijv. genetische syndromen, secundaire pancreasdiabetes, diabetes als gevolg van endocrinopathieën, door geneesmiddelen of chemicaliën veroorzaakte diabetes en post-orgaantransplantatiediabetes).
16. Is behandeld met insuline of een andere AHA dan metformine binnen 4 weken na screening of binnen 12 weken na screening als de AHA een thiazolidinedion was (bijv. rosiglitazon, pioglitazon).
17. Bij screening of dag -1 heeft een nuchtere vingerprikglucose van >270 mg/dL.*
18. Heeft bewijs of geschiedenis van diabetische complicaties of significante eindorgaanschade, bijv. Proliferatieve retinopathie en/of macula-oedeem, eGFR (MDRD) ≤60 ml/min, diabetische neuropathie.
19. Een of meer zelfgerapporteerde episodes van hypoglykemie (vingerprikglucose <60 mg/dL met symptomen die overeenkomen met hypoglykemie of <50 mg/dL ongeacht de symptomen) in de afgelopen 3 maanden.
20. Gebruikt of anticipeert op de noodzaak van gelijktijdig gebruik van medicatie die remmers zijn van P-gp of BCRP of verboden medicatie vanaf de screening tot aan het bezoek na de studie.
21. Overmatig alcoholgebruik heeft binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening (>14 drankjes/week voor mannen en >7 drankjes/week voor vrouwen, waarbij ik drink= 5 ons [150 ml] wijn of 12 ons [360 ml] bier of 45 ml sterke drank) of softdrugs (zoals marihuana) gebruikt binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening, of harddrugs (zoals cocaïne) binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
22. Is niet bereid of niet in staat om af te zien van het nuttigen van alcohol vanaf 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie tot aan het einde van de studiedeelname.
23. Heeft een verslavingsstoornis.
24. Had een eerdere ernstige psychotische stoornis.
25. Heeft een gecorrigeerd QT-interval volgens de formule van Fridericia (QTcF) >450 milliseconden (msec) voor mannen en >470 msec voor vrouwen bij screening of opname.

26. Heeft een gemiddelde waarde voor drievoudige semi-liggende systolische bloeddruk >160 millimeter kwik (mmHg) en/of diastolische bloeddruk (BP) >95 mmHg gemeten na ten minste 10 minuten in rust tijdens het screeningsbezoek. Opmerking: Als de bloeddruk van een proefpersoon uitgesloten is bij de eerste drievoudige beoordeling tijdens het screeningsbezoek, kan hij/zij tijdens dat bezoek één keer de drievoudige bloeddrukmeting ondergaan, na nog een rustperiode van ten minste 10 minuten, om in aanmerking te komen voor het onderzoek.

    Als de bloeddruk van een proefpersoon uitgesloten is bij de screening, maar de onderzoeker meent dat de bloeddruk bij opname (dag -2) waarschijnlijk onder de uitsluitingsdrempels zal liggen, kan dit criterium bij opname opnieuw worden beoordeeld. Aanpassing van de dosis antihypertensiva die al bij de screening worden ingenomen, is toegestaan, maar het starten met nieuwe middelen is niet toegestaan. Voor proefpersonen van wie de bloeddruk wordt uitgesloten bij de screening en bij de eerste drievoudige beoordeling op dag -2, kunnen drievoudige beoordelingen tot twee keer worden herhaald op dag -2, indien nodig.

27. Heeft alanineaminotransferase of aspartaataminotransferase (ALAT of ASAT) van >1,0x bovengrens van normaal (ULN) of totaal bilirubine >1,2x ULN (geïsoleerd bilirubine >1,2x ULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine in het laboratorium aanwezig is) normaal bereik) bij Screening of opname. (Let op: proefpersonen die bij de screening of bij opname niet aan dit criterium voldoen, mogen niet opnieuw worden gescreend/getest).
28. Heeft serumamylase of -lipase >1,2x de ULN bij het screeningsbezoek.
29. Heeft een recente voorgeschiedenis (in de afgelopen 3 jaar) of huidige diagnose van een van de volgende GI (gastro-intestinale) ziekten: darmobstructie, GI-perforatie, GI-motiliteitsstoornissen, adhesies, Clostridium difficile colitis of heeft recent onverklaarbare GI-bloeding gehad binnen 3 maanden voor screening.
30. Heeft een voorgeschiedenis van pancreatitis (acuut of chronisch), gastroparese, ischemische colitis, inflammatoire darmziekte (IBD), coeliakie, prikkelbare darmsyndroom (IBS) of colitis.
31. Heeft een eerdere chirurgische geschiedenis van maagbanding of bariatrische chirurgie of darmresectie.
32. Heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante endocriene, gastro-intestinale, cardiovasculaire, hematologische, hepatische, immunologische, nier-, ademhalings-, neurologische aandoeningen, neoplastische of urogenitale afwijkingen of ziekten.
33. Heeft een voorgeschiedenis van een ziekte die, naar de mening van de onderzoeksonderzoeker, de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren of een extra risico voor de proefpersoon kan vormen door deelname aan het onderzoek.

opmerking - *Onderwerp kan worden opgenomen als ze binnen 7 dagen na de eerste screening naar de site kunnen terugkeren en niet langer aan het uitsluitingscriterium wordt voldaan.