Um estudo para avaliar a segurança, farmacocinética e farmacodinâmica de K-757 e K-833 em pacientes com sobrepeso/obesos com diabetes tipo 2

Critério de inclusão:

1. Entenda os procedimentos do estudo e concorde em participar fornecendo consentimento informado por escrito.
2. Estar disposto e capaz de cumprir todos os procedimentos e restrições do estudo, incluindo seguir os requisitos da dieta do estudo.
3. Ter entre 18 e 70 anos de idade, inclusive, na Visita de Triagem.
4. Tem DM2 de acordo com as diretrizes da American Diabetes Association (ADA) na triagem.
5. Está em monoterapia estável com metformina (dose diária total de 500 a 2.000 mg/dia) por pelo menos 3 meses e tolera bem a metformina na opinião do investigador. Nota: Tanto as formulações de liberação imediata (IR) quanto de liberação prolongada (XR) de metformina são aceitáveis.
6. HbA1c de 7,0% a 10,5% na triagem.
7. Ter um Índice de Massa Corporal (IMC) ≥25,0 e <38,0 (kg/m2) na Visita de Triagem.
8. Esteja com o peso estável (<5% de variação) nos últimos 3 meses, por relato de assunto.
9. Seja um não fumante que não tenha usado tabaco ou produtos que contenham nicotina (por exemplo, adesivo de nicotina, cigarros eletrônicos, vapes) por pelo menos 3 meses antes da administração da dose inicial do medicamento em estudo e concorda em se abster de fumar tabaco ou usar produtos que contenham nicotina durante o estudo.
10. Ser considerado de boa saúde pelo investigador, com base em avaliações clínicas, incluindo testes laboratoriais de segurança, histórico médico, exame físico, ECG de 12 derivações e medições de sinais vitais realizadas na visita de triagem e antes da administração da dose inicial do estudo medicamento.

11. Atender aos seguintes requisitos:

    1. É um homem que concorda com todos os itens a seguir:

       • Usar um método apropriado de contracepção, incluindo preservativo com ou sem creme ou gel espermicida, desde a primeira dose do medicamento em estudo até 14 dias após a última dose do medicamento em estudo. Um indivíduo do sexo masculino que fez um procedimento de vasectomia deve seguir as mesmas restrições de um homem não vasectomizado.
       • Se a parceira estiver grávida, usar camisinha.
       • Não doar esperma desde a primeira dose do medicamento do estudo até 14 dias após a última dose do medicamento do estudo.

       OU

    2. É uma mulher que não tem potencial para engravidar definida por pelo menos 1 dos seguintes critérios:

       • Pós-menopausa (com idade >45 anos e com um mínimo de 12 meses de amenorréia espontânea com um nível de hormônio folículo-estimulante (FSH) sérico de triagem na faixa da menopausa, conforme estabelecido pelo laboratório que realiza o teste.
       • Pós-histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, com base na recordação do paciente de seu histórico médico.

       OU

    3. É uma fêmea com potencial reprodutivo e:

       • concorda em permanecer abstinente de atividades heterossexuais ou

       • concorda em usar (ou fazer seu parceiro usar) um método anticoncepcional altamente eficaz e com baixa dependência do usuário. Métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade são:

         • Implante apenas de progestágeno (por exemplo, implante de etonogestrel)
         • Dispositivo intra-uterino (DIU)
         • Sistema Intrauterino de Liberação de Hormônios (SIU)
         • Oclusão tubária bilateral
         • parceiro vasectomizado

Critério de exclusão:

1. Participou de outro estudo investigativo intervencional dentro de 30 dias da visita de triagem. A janela será derivada da data do último procedimento do estudo e/ou EA relacionado ao procedimento do estudo no estudo anterior à visita de triagem do estudo atual. Se o sujeito recebeu um medicamento experimental no estudo anterior, pelo menos 5 meias-vidas (ou mais, se exigido pelos regulamentos locais) devem ter passado entre a última dose do produto experimental e a visita de triagem.
2. É um funcionário ou membro imediato da família (por exemplo, cônjuge, pai, filho, irmão) do Patrocinador ou local de estudo.
3. Tem um histórico de alergias múltiplas significativas e/ou graves (por exemplo, alergia alimentar, medicamentosa, látex) ou teve uma reação anafilática ou intolerância significativa a medicamentos ou alimentos prescritos ou não prescritos.
4. Tem hipersensibilidade conhecida ou contra-indicação a qualquer componente do K-757 ou K-833, incluindo excipientes.
5. Tem uma triagem positiva de álcool ou drogas na triagem ou admissão.
6. Tem um teste de gravidez positivo.
7. É uma fêmea lactante/amamentando.
8. Tem um resultado de teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B, anticorpo do vírus da hepatite C ou anticorpo da imunodeficiência humana, na visita de triagem. Nota: Indivíduos com sorologia positiva para vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C podem ser inscritos se a reação em cadeia da polimerase quantitativa para o vírus da hepatite B ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C for negativa.
9. Não atende às restrições de admissão/participação no estudo do COVID-19 no local do estudo.
10. Tem febre (>38oC).*
11. Teve uma grande cirurgia ou doou ou perdeu 1 unidade de sangue (aproximadamente 500 mL) dentro de 4 semanas antes da Visita de Triagem.*

12. É incapaz de abster-se do uso de medicamentos prescritos ou não prescritos proibidos, incluindo vitaminas, ervas e suplementos dietéticos (incluindo Erva de São João) dentro de 7 dias (ou 14 dias se o medicamento for um potencial indutor enzimático) ou 5 meias-vidas ( o que for mais longo) antes da primeira dose da medicação do estudo até a conclusão da participação no estudo.

    Conforme detalhado na Seção 10.1, medicamentos concomitantes permitidos podem incluir inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas), ≤2 agentes anti-hipertensivos permitidos, terapia de reposição hormonal pós-menopausa e/ou inibidores da bomba de prótons (IBPs).

13. Esteve em uso de qualquer agonista do receptor GLP-1, qualquer inibidor da dipeptidil peptidase IV (DPP-4) ou qualquer medicamento aprovado ou em investigação conhecido por causar perda de peso nos últimos 3 meses.
14. Tem um histórico de diabetes mellitus tipo 1 (T1DM) ou um histórico de cetoacidose diabética ou sujeito avaliado pelo investigador como possivelmente tendo T1DM.
15. Tem histórico de outros tipos específicos de outros tipos específicos de diabetes (p. síndromes genéticas, diabetes pancreática secundária, diabetes devido a endocrinopatias, induzida por drogas ou substâncias químicas e diabetes pós-transplante de órgãos).
16. Foi tratado com insulina ou qualquer outro AHA além da metformina dentro de 4 semanas após a triagem ou dentro de 12 semanas após a triagem se o AHA for uma tiazolidinediona (por exemplo, rosiglitazona, pioglitazona).
17. Na Triagem ou Dia -1 tem uma glicose no dedo em jejum de >270 mg/dL.*
18. Tem evidência ou histórico de complicações diabéticas ou danos significativos em órgãos-alvo, por exemplo, retinopatia proliferativa e/ou edema macular, eGFR (MDRD) ≤60 mL/min, neuropatia diabética.
19. Um ou mais episódios autorrelatados de hipoglicemia (glicemia por punção digital <60 mg/dL com sintomas consistentes com hipoglicemia ou <50 mg/dL independentemente dos sintomas) nos últimos 3 meses.
20. Está usando ou antecipa a necessidade de usar medicamentos concomitantes que sejam inibidores de P-gp ou BCRP ou qualquer medicamento proibido desde a triagem até a visita pós-estudo.
21. Consumo excessivo de álcool nos 6 meses anteriores à triagem (>14 doses/semana para homens e >7 doses/semana para mulheres, onde bebo = 5 onças [150 mL] de vinho ou 12 onças [360 mL] de cerveja ou 1,5 onças [45 mL] de bebida forte) ou usar qualquer uma das drogas leves (como maconha) dentro de 3 meses antes da triagem, ou drogas pesadas (como cocaína) dentro de 6 meses antes da triagem.
22. Não deseja ou não pode abster-se de consumir álcool de 7 dias antes da primeira dose da medicação do estudo até a conclusão da participação no estudo.
23. Tem um transtorno de abuso de substâncias.
24. Teve um transtorno psicótico maior anterior.
25. Tem um intervalo QT corrigido para a fórmula de Fridericia (QTcF) >450 milissegundos (mseg) para homens e >470 mseg para mulheres na triagem ou admissão.

26. Tem um valor médio para pressão arterial sistólica semi-reclinada triplicada > 160 milímetros de mercúrio (mmHg) e/ou pressão arterial diastólica (PA) > 95 mmHg medida após pelo menos 10 minutos em repouso na visita de triagem. Nota: Se a PA de um indivíduo for excludente na primeira avaliação em triplicado na visita de Triagem, ele pode ter 1 avaliação de PA repetida em triplicado naquela visita, após outro descanso de pelo menos 10 minutos, para se qualificar para o estudo.

    Se a PA de um indivíduo for excludente na triagem, mas o investigador achar que a PA provavelmente está abaixo dos limites de exclusão na admissão (Dia -2), esse critério pode ser reavaliado na admissão. O ajuste das doses de anti-hipertensivos já em uso na triagem é permitido, mas o início de novos agentes não é permitido. Para indivíduos cuja PA é excludente na Triagem e na primeira avaliação em triplicado no Dia -2, as avaliações em triplicado podem ser repetidas até duas vezes no Dia -2, conforme necessário.

27. Tem alanina aminotransferase ou aspartato aminotransferase (ALT ou AST) >1,0X limite superior do normal (LSN) ou bilirrubina total >1,2X LSN (bilirrubina isolada >1,2X LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta estiver dentro do laboratório faixa normal) na triagem ou admissão. (Observação: os indivíduos que não atendem a esse critério na triagem ou na admissão não podem ser reavaliados/retestados).
28. Tem amilase ou lipase sérica >1,2X o LSN na visita de triagem.
29. Tem história recente (nos últimos 3 anos) ou diagnóstico atual de qualquer uma das seguintes doenças gastrointestinais relacionadas: obstrução intestinal, perfuração GI, distúrbios da motilidade GI, aderências, colite por Clostridium difficile ou teve sangramento GI inexplicado recente dentro 3 meses antes da triagem.
30. Tem qualquer história de pancreatite (aguda ou crônica), gastroparesia, colite isquêmica, doença inflamatória intestinal (DII), doença celíaca, síndrome do intestino irritável (SII) ou colite.
31. Tem qualquer histórico cirúrgico de banda gástrica ou cirurgia bariátrica ou ressecção intestinal.
32. Tem história de distúrbios ou doenças endócrinas, gastrointestinais, cardiovasculares, hematológicas, hepáticas, imunológicas, renais, respiratórias, neurológicas, neoplásicas ou geniturinárias clinicamente significativas.
33. Tem um histórico de qualquer doença que, na opinião do investigador do estudo, possa confundir os resultados do estudo ou representar um risco adicional para o sujeito por sua participação no estudo.

nota - *O indivíduo pode ser incluído se puder retornar ao local dentro de 7 dias após a triagem inicial e o critério de exclusão não for mais atendido.