Un estudio para evaluar la seguridad, la farmacocinética y la farmacodinámica de K-757 y K-833 en pacientes con sobrepeso/obesidad con diabetes tipo 2

Criterios de inclusión:

1. Comprender los procedimientos del ensayo y aceptar participar proporcionando un consentimiento informado por escrito.
2. Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con todos los procedimientos y restricciones del ensayo, incluido el seguimiento de los requisitos de la dieta del estudio.
3. Tener entre 18 y 70 años de edad, inclusive, en la Visita de Selección.
4. Tiene DM2 de acuerdo con las pautas de la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA) en la detección.
5. Recibe monoterapia estable con metformina (dosis diaria total de 500 a 2000 mg/día) durante al menos 3 meses y tolera bien la metformina en opinión del investigador. Nota: Las formulaciones de metformina de liberación inmediata (IR) y de liberación prolongada (XR) son aceptables.
6. HbA1c de 7,0 % a 10,5 % en la selección.
7. Tener un índice de masa corporal (IMC) ≥25,0 y <38,0 (kg/m2) en la visita de selección.
8. Estar estable en el peso (<5 % de variación) en los últimos 3 meses, según el informe del sujeto.
9. Ser no fumador que no haya consumido tabaco ni productos que contengan nicotina (p. parche de nicotina, cigarrillos electrónicos, vaporizadores) durante al menos 3 meses antes de la administración de la dosis inicial del fármaco del ensayo y acepta abstenerse de fumar tabaco o usar productos que contengan nicotina durante el estudio.
10. Tener una buena salud general según el investigador, según las evaluaciones clínicas que incluyen pruebas de seguridad de laboratorio, historial médico, examen físico, ECG de 12 derivaciones y mediciones de signos vitales realizadas en la visita de selección y antes de la administración de la dosis inicial de prueba. droga.

11. Cumplir con los siguientes requisitos:

    1. Es un hombre que está de acuerdo con todo lo siguiente:

       • Usar un método anticonceptivo apropiado, incluido un condón con o sin crema o jalea espermicida, desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta 14 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Un sujeto masculino que se sometió a un procedimiento de vasectomía debe seguir las mismas restricciones que un hombre no vasectomizado.
       • Si la pareja está embarazada, usar un condón.
       • No donar esperma desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta 14 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

       O

    2. Es una mujer en edad fértil definida por al menos 1 de los siguientes criterios:

       • Posmenopáusicas (mayores de 45 años y con un mínimo de 12 meses de amenorrea espontánea con un nivel de hormona estimulante del folículo (FSH) en suero de detección en el rango menopáusico según lo establecido por el laboratorio que realiza la prueba.
       • Post histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, según el recuerdo del sujeto de su historial médico.

       O

    3. Es una hembra con potencial reproductivo y:

       • acepta permanecer abstinente de la actividad heterosexual o

       • acepta usar (o hacer que su pareja use) un método anticonceptivo que es altamente efectivo y tiene baja dependencia del usuario. Los métodos anticonceptivos aceptables son:

         • Implante de progestágeno solo (p. implante de etonogestrel)
         • Dispositivo intrauterino (DIU)
         • Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
         • Oclusión tubárica bilateral
         • pareja vasectomizada

Criterio de exclusión:

1. Ha participado en otro estudio de investigación intervencionista dentro de los 30 días posteriores a la visita de selección. La ventana se derivará de la fecha del último procedimiento de estudio y/o AE relacionado con el procedimiento de estudio en el estudio anterior a la visita de selección del estudio actual. Si el sujeto recibió un medicamento en investigación en el estudio anterior, deben haber transcurrido al menos 5 semividas (o más si así lo requieren las reglamentaciones locales) entre la última dosis del producto en investigación y la visita de selección.
2. Es un empleado o miembro de la familia inmediata (p. ej., cónyuge, padre, hijo, hermano) del Patrocinador o sitio de estudio.
3. Tiene un historial de múltiples alergias significativas y/o severas (p. ej., alergia a alimentos, medicamentos, látex) o ha tenido una reacción anafiláctica o intolerancia significativa a medicamentos o alimentos recetados o sin receta.
4. Tiene hipersensibilidad conocida o contraindicación a cualquier componente de K-757 o K-833, incluidos los excipientes.
5. Tiene una prueba positiva de alcohol o drogas en la selección o admisión.
6. Tiene una prueba de embarazo positiva.
7. Es una mujer lactante/enfermería.
8. Tiene un resultado positivo de la prueba para el antígeno de superficie de la hepatitis B, el anticuerpo del virus de la hepatitis C o el anticuerpo de la inmunodeficiencia humana en la visita de selección. Nota: Los sujetos con serología positiva para el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C pueden inscribirse si la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa para el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C es negativa.
9. No cumple con las restricciones de admisión/participación en el estudio de COVID-19 del sitio de estudio.
10. Tiene fiebre (>38oC).*
11. Se sometió a una cirugía mayor o donó o perdió 1 unidad de sangre (aproximadamente 500 ml) dentro de las 4 semanas anteriores a la visita de selección.*

12. No puede abstenerse del uso de medicamentos recetados o de venta libre prohibidos, incluidas vitaminas, suplementos herbales y dietéticos (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 7 días (o 14 días si el medicamento es un inductor enzimático potencial) o 5 semividas ( lo que sea más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio hasta la finalización de la participación en el estudio.

    Como se detalla en la Sección 10.1, los medicamentos concomitantes permitidos pueden incluir inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas), ≤2 agentes antihipertensivos permitidos, terapia de reemplazo hormonal posmenopáusica y/o inhibidores de la bomba de protones (IBP).

13. Ha estado tomando cualquier agonista del receptor GLP-1, cualquier inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-4) o cualquier medicamento aprobado o en investigación que se sabe que causa pérdida de peso en los 3 meses anteriores.
14. Tiene antecedentes de diabetes mellitus tipo 1 (T1DM) o antecedentes de cetoacidosis diabética o sujeto evaluado por el investigador como posiblemente con T1DM.
15. Tiene antecedentes de otros tipos específicos de otros tipos específicos de diabetes (p. síndromes genéticos, diabetes pancreática secundaria, diabetes debida a endocrinopatías, inducida por fármacos o sustancias químicas y diabetes postrasplante de órganos).
16. Ha sido tratado con insulina o cualquier otro AHA que no sea metformina dentro de las 4 semanas posteriores a la selección o dentro de las 12 semanas posteriores a la selección si el AHA era una tiazolidinediona (por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona).
17. En la selección o el día -1 tiene una glucosa en ayunas en el sitio >270 mg/dL.*
18. Tiene evidencia o antecedentes de complicaciones diabéticas o daño significativo de órganos diana, por ejemplo, retinopatía proliferativa y/o edema macular, eGFR (MDRD) ≤60 ml/min, neuropatía diabética.
19. Uno o más episodios autoinformados de hipoglucemia (glucosa por pinchazo en el dedo <60 mg/dL con síntomas consistentes con hipoglucemia o <50 mg/dL independientemente de los síntomas) en los últimos 3 meses.
20. Está usando o anticipa la necesidad de usar medicamentos concomitantes que son inhibidores de P-gp o BCRP o cualquier medicamento prohibido para la detección hasta la visita posterior al estudio.
21. Tiene un consumo excesivo de alcohol dentro de los 6 meses previos a la selección (>14 tragos/semana para hombres y >7 tragos/semana para mujeres, donde bebo = 5 onzas [150 ml] de vino o 12 onzas [360 ml] de cerveza o 1,5 onzas [45 ml] de licor fuerte) o usa alguna de las drogas blandas (como la marihuana) dentro de los 3 meses anteriores a la Evaluación, o drogas duras (como la cocaína) dentro de los 6 meses anteriores a la Evaluación.
22. No quiere o no puede abstenerse de consumir alcohol desde los 7 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio hasta la finalización de la participación en el estudio.
23. Tiene un trastorno por abuso de sustancias.
24. Tenía un trastorno psicótico mayor previo.
25. Tiene un intervalo QT corregido según la fórmula de Fridericia (QTcF) >450 milisegundos (mseg) para hombres y >470 mseg para mujeres en la selección o admisión.

26. Tiene un valor medio de presión arterial sistólica semirrecostada por triplicado >160 milímetros de mercurio (mmHg) y/o presión arterial diastólica (PA) >95 mmHg medidos después de al menos 10 minutos en reposo en la visita de selección. Nota: Si la PA de un sujeto es excluyente en la primera evaluación por triplicado en la visita de selección, puede tener 1 evaluación de PA por triplicado repetida en esa visita, después de otro descanso de al menos 10 minutos, para calificar para el estudio.

    Si la PA de un sujeto es excluyente en la selección pero el investigador cree que es probable que la PA esté por debajo de los umbrales de exclusión en el momento de la admisión (Día -2), este criterio se puede volver a evaluar en el momento de la admisión. Se permite el ajuste de las dosis de antihipertensivos que ya se están tomando en la selección, pero no se permite el inicio de nuevos agentes. Para los sujetos cuya PA es excluyente en la selección y en la primera evaluación por triplicado en el día -2, las evaluaciones por triplicado se pueden repetir hasta dos veces en el día -2, según sea necesario.

27. Tiene alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa (ALT o AST) de >1,0X límite superior normal (LSN) o bilirrubina total >1,2X ULN (la bilirrubina aislada >1,2X ULN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa está dentro del laboratorio) rango normal) en la selección o admisión. (Nota: los sujetos que no cumplan con este criterio en la selección o en el momento de la admisión no podrán ser reevaluados/reevaluados).
28. Tiene amilasa o lipasa sérica >1,2 veces el LSN en la visita de selección.
29. Tiene antecedentes recientes (dentro de los últimos 3 años) o diagnóstico actual de cualquiera de las siguientes enfermedades relacionadas con el tubo digestivo (gastrointestinales): obstrucción intestinal, perforación del tubo digestivo, trastornos de la motilidad del tubo digestivo, adherencias, colitis por Clostridium difficile o ha tenido sangrado gastrointestinal reciente sin causa aparente dentro de 3 meses antes de la selección.
30. Tiene antecedentes de pancreatitis (aguda o crónica), gastroparesia, colitis isquémica, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedad celíaca, síndrome del intestino irritable (SII) o colitis.
31. Tiene antecedentes quirúrgicos de banda gástrica o cirugía bariátrica o resección intestinal.
32. Tiene antecedentes de trastornos endocrinos, gastrointestinales, cardiovasculares, hematológicos, hepáticos, inmunológicos, renales, respiratorios, neurológicos, anomalías o enfermedades neoplásicas o genitourinarias clínicamente significativas.
33. Tiene antecedentes de cualquier enfermedad que, en opinión del investigador del estudio, pueda confundir los resultados del estudio o represente un riesgo adicional para el sujeto por su participación en el estudio.

nota: *El sujeto puede incluirse si puede regresar al sitio dentro de los 7 días posteriores a la selección inicial y ya no se cumple el criterio de exclusión.