Une étude pour évaluer l'innocuité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du K-757 et du K-833 chez les patients en surpoids/obèses atteints de diabète de type 2

Critère d'intégration:

1. Comprendre les procédures d'essai et accepter de participer en fournissant un consentement éclairé écrit.
2. Être disposé et capable de se conformer à toutes les procédures et restrictions d'essai, y compris le respect des exigences du régime alimentaire de l'étude.
3. Être âgé de 18 à 70 ans, inclusivement, lors de la visite de sélection.
4. A T2DM conformément aux directives de l'American Diabetes Association (ADA) lors du dépistage.
5. Est sous monothérapie stable à la metformine (dose quotidienne totale de 500 à 2 000 mg/jour) depuis au moins 3 mois et tolère bien la metformine de l'avis de l'investigateur. Remarque : Les formulations à libération immédiate (IR) et à libération prolongée (XR) de la metformine sont acceptables.
6. HbA1c de 7,0 % à 10,5 % au dépistage.
7. Avoir un indice de masse corporelle (IMC) ≥25,0 et <38,0 (kg/m2) lors de la visite de dépistage.
8. Avoir un poids stable (<5 % de variation) au cours des 3 derniers mois, selon le rapport du sujet.
9. Être un non-fumeur qui n'a pas consommé de tabac ou de produits contenant de la nicotine (par ex. timbre de nicotine, e-cigarettes, vapes) pendant au moins 3 mois avant l'administration de la dose initiale du médicament d'essai et accepte de s'abstenir de fumer du tabac ou d'utiliser des produits contenant de la nicotine pendant l'étude.
10. Être jugé généralement en bonne santé par l'investigateur, sur la base d'évaluations cliniques comprenant des tests de sécurité en laboratoire, des antécédents médicaux, un examen physique, un ECG à 12 dérivations et des mesures des signes vitaux effectuées lors de la visite de dépistage et avant l'administration de la dose initiale d'essai médicament.

11. Répondre aux exigences suivantes :

    1. Est un homme qui accepte tout ce qui suit :

       • Utiliser une méthode de contraception appropriée, y compris un préservatif avec ou sans crème ou gelée spermicide, à partir de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 14 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Un sujet masculin qui a subi une procédure de vasectomie doit suivre les mêmes restrictions qu'un homme non vasectomisé.
       • Si la partenaire est enceinte, utiliser un préservatif.
       • Ne pas donner de sperme à partir de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 14 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

       OU

    2. Est une femme en âge de procréer définie par au moins 1 des critères suivants :

       • Postménopausée (âgée de plus de 45 ans et avec un minimum de 12 mois d'aménorrhée spontanée avec un taux sérique de dépistage de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage ménopausique établie pour le laboratoire effectuant le test.
       • Après une hystérectomie, une ovariectomie bilatérale ou une salpingectomie bilatérale, sur la base du rappel par le sujet de ses antécédents médicaux.

       OU

    3. Est une femelle en âge de procréer et :

       • accepte de rester abstinent de toute activité hétérosexuelle ou

       • accepte d'utiliser (ou de faire utiliser par son partenaire) une méthode de contraception hautement efficace et peu dépendante de l'utilisateur. Les méthodes acceptables de contraception sont :

         • Implant progestatif seul (par ex. implant d'étonogestrel)
         • Dispositif intra-utérin (DIU)
         • Système intra-utérin de libération d'hormones (SIU)
         • Occlusion tubaire bilatérale
         • Partenaire vasectomisé

Critère d'exclusion:

1. A participé à une autre étude expérimentale interventionnelle dans les 30 jours suivant la visite de dépistage. La fenêtre sera dérivée de la date de la dernière procédure d'étude et/ou de l'EI lié à la procédure d'étude dans l'étude précédente jusqu'à la visite de sélection de l'étude en cours. Si le sujet a reçu un médicament expérimental dans l'étude précédente, au moins 5 demi-vies (ou plus si la réglementation locale l'exige) doivent s'être écoulées entre la dernière dose du produit expérimental et la visite de dépistage.
2. Est un employé ou un membre de la famille immédiate (par exemple, conjoint, parent, enfant, frère ou sœur) du commanditaire ou du site d'étude.
3. A des antécédents d'allergies multiples importantes et/ou graves (p. ex., aliments, médicaments, allergie au latex) ou a eu une réaction anaphylactique ou une intolérance importante aux médicaments ou aux aliments sur ordonnance ou en vente libre.
4. Présente une hypersensibilité connue ou une contre-indication à l'un des composants du K-757 ou du K-833, y compris les excipients.
5. A un dépistage positif d'alcool ou de drogue lors du dépistage ou de l'admission.
6. A un test de grossesse positif.
7. Est une femelle allaitante/allaitante.
8. A un résultat de test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B, l'anticorps du virus de l'hépatite C ou l'anticorps de l'immunodéficience humaine, lors de la visite de dépistage. Remarque : les sujets dont la sérologie est positive pour le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C peuvent être inscrits si la réaction quantitative en chaîne par polymérase pour le virus de l'hépatite B ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C est négative.
9. Ne respecte pas les restrictions d'admission / de participation à l'étude COVID-19 du site d'étude.
10. A de la fièvre (>38oC).*
11. A subi une intervention chirurgicale majeure ou a donné ou perdu 1 unité de sang (environ 500 ml) dans les 4 semaines précédant la visite de dépistage.*

12. Est incapable de s'abstenir d'utiliser des médicaments interdits sur ordonnance ou en vente libre, y compris des vitamines, des suppléments à base de plantes et diététiques (y compris le millepertuis) dans les 7 jours (ou 14 jours si le médicament est un inducteur enzymatique potentiel) ou 5 demi-vies ( selon la durée la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la fin de la participation à l'étude.

    Comme indiqué dans la section 10.1, les médicaments concomitants autorisés peuvent inclure les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines), ≤ 2 agents antihypertenseurs autorisés, l'hormonothérapie substitutive postménopausique et/ou les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP).

13. A pris un agoniste des récepteurs GLP-1, un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase IV (DPP-4) ou tout médicament approuvé ou expérimental connu pour provoquer une perte de poids au cours des 3 mois précédents.
14. A des antécédents de diabète sucré de type 1 (T1DM) ou des antécédents d'acidocétose diabétique ou un sujet évalué par l'investigateur comme pouvant avoir un DT1.
15. A des antécédents d'autres types spécifiques d'autres types spécifiques de diabète (par ex. syndromes génétiques, diabète pancréatique secondaire, diabète dû à des endocrinopathies, induit par des médicaments ou des produits chimiques et diabète post-transplantation d'organe).
16. A été traité avec de l'insuline ou tout autre AHA autre que la metformine dans les 4 semaines suivant le dépistage ou dans les 12 semaines suivant le dépistage si l'AHA était une thiazolidinedione (par exemple, la rosiglitazone, la pioglitazone).
17. Au dépistage ou au jour -1, la glycémie à jeun sur le site est > 270 mg/dL.*
18. A des preuves ou des antécédents de complications diabétiques ou de lésions importantes des organes cibles, par exemple, rétinopathie proliférative et / ou œdème maculaire, eGFR (MDRD) ≤ 60 ml / min, neuropathie diabétique.
19. Un ou plusieurs épisodes d'hypoglycémie autodéclarés (glycémie <60 mg/dL avec des symptômes compatibles avec l'hypoglycémie ou <50 mg/dL, quels que soient les symptômes) au cours des 3 derniers mois.
20. Utilise ou anticipe le besoin d'utiliser des médicaments concomitants qui sont des inhibiteurs de la P-gp ou de la BCRP ou de tout médicament interdit depuis le dépistage jusqu'à la visite post-étude.
21. A une consommation excessive d'alcool dans les 6 mois précédant le dépistage (> 14 verres/semaine pour les hommes et > 7 verres/semaine pour les femmes, où je bois = 5 onces [150 ml] de vin ou 12 onces [360 ml] de bière ou 1,5 once [45 ml] d'alcool fort) ou consommer des drogues douces (telles que la marijuana) dans les 3 mois précédant le dépistage, ou des drogues dures (telles que la cocaïne) dans les 6 mois précédant le dépistage.
22. Ne veut pas ou ne peut pas s'abstenir de consommer de l'alcool à partir de 7 jours avant la première dose de médicament à l'étude jusqu'à la fin de la participation à l'étude.
23. A un trouble de toxicomanie.
24. A déjà eu un trouble psychotique majeur.
25. A un intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF)> 450 millisecondes (msec) pour les hommes et> 470 msec pour les femmes lors du dépistage ou de l'admission.

26. A une valeur moyenne pour la pression artérielle systolique semi-allongée en trois exemplaires> 160 millimètres de mercure (mmHg) et / ou la pression artérielle diastolique (TA)> 95 mmHg mesurée après au moins 10 minutes au repos lors de la visite de dépistage. Remarque : Si la TA d'un sujet est exclusive lors de la première évaluation en trois exemplaires lors de la visite de sélection, il peut avoir 1 évaluation répétée de la TA en trois exemplaires lors de cette visite, après un autre repos d'au moins 10 minutes, pour se qualifier pour l'étude.

    Si la TA d'un sujet est d'exclusion lors du dépistage mais que l'investigateur estime que la TA est susceptible d'être inférieure aux seuils d'exclusion à l'admission (Jour -2), ce critère peut être réévalué à l'admission. L'ajustement des doses d'antihypertenseurs déjà prises lors du dépistage est autorisé, mais l'initiation de nouveaux agents n'est pas autorisée. Pour les sujets dont la TA est exclusive lors du dépistage et lors de la première évaluation en triple au jour -2, les évaluations en triple peuvent être répétées jusqu'à deux fois le jour -2, selon les besoins.

27. A une alanine aminotransférase ou une aspartate aminotransférase (ALT ou AST) > 1,0 X la limite supérieure de la normale (LSN) ou une bilirubine totale > 1,2 X LSN (la bilirubine isolée > 1,2 X LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et que la bilirubine directe se trouve dans le laboratoire plage normale) lors du dépistage ou de l'admission. (Remarque : les sujets qui ne répondent pas à ce critère lors de la sélection ou de l'admission peuvent ne pas être redépistés/retestés).
28. A une amylase ou une lipase sérique> 1,2 fois la LSN lors de la visite de dépistage.
29. A des antécédents récents (au cours des 3 dernières années) ou un diagnostic actuel de l'une des maladies GI (gastro-intestinales) suivantes : occlusion intestinale, perforation GI, troubles de la motilité GI, adhérences, colite à Clostridium difficile ou a eu récemment des saignements GI inexpliqués dans 3 mois avant le dépistage.
30. A des antécédents de pancréatite (aiguë ou chronique), de gastroparésie, de colite ischémique, de maladie inflammatoire de l'intestin (MII), de maladie coeliaque, de syndrome du côlon irritable (IBS) ou de colite.
31. A des antécédents chirurgicaux d'anneau gastrique ou de chirurgie bariatrique ou de résection intestinale.
32. A des antécédents d'anomalies ou de maladies endocriniennes, gastro-intestinales, cardiovasculaires, hématologiques, hépatiques, immunologiques, rénales, respiratoires, neurologiques, néoplasiques ou génito-urinaires cliniquement significatives.
33. A des antécédents de toute maladie qui, de l'avis de l'investigateur de l'étude, pourrait confondre les résultats de l'étude ou pose un risque supplémentaire pour le sujet par sa participation à l'étude.

note - * Le sujet peut être inclus s'il est en mesure de revenir sur le site dans les 7 jours suivant la sélection initiale et que le critère d'exclusion n'est plus rempli.