En studie for å evaluere sikkerheten, farmakokinetikken og farmakodynamikken til K-757 og K-833 hos overvektige/fedmepasienter med type 2-diabetes

Inklusjonskriterier:

1. Forstå prøveprosedyrene og godta å delta ved å gi skriftlig informert samtykke.
2. Være villig og i stand til å overholde alle prøveprosedyrer og restriksjoner, inkludert å følge studiens diettkrav.
3. Vær mellom 18 og 70 år, inkludert, på visningsbesøket.
4. Har T2DM i henhold til American Diabetes Association (ADA) retningslinjer ved screening.
5. Går på stabil metformin monoterapi (total daglig dose på 500 til 2000 mg/dag) i minst 3 måneder og tolererer metformin godt etter utrederens oppfatning. Merk: Både formuleringene med øyeblikkelig frigjøring (IR) og forlenget frigivelse (XR) av metformin er akseptable.
6. HbA1c på 7,0 % til 10,5 % ved screening.
7. Ha en kroppsmasseindeks (BMI) ≥25,0 og <38,0 (kg/m2) ved screeningbesøket.
8. Være vektstabil (<5 % variasjon) de siste 3 månedene, etter fagrapport.
9. Vær en ikke-røyker som ikke har brukt tobakk eller nikotinholdige produkter (f. nikotinplaster, e-sigaretter, vapes) i minst 3 måneder før administrering av den første dosen av utprøvd legemiddel og godtar å avstå fra røyking av tobakk eller bruk av nikotinholdige produkter under studiet.
10. Bedømmes til å ha generelt god helse av etterforskeren, basert på kliniske evalueringer inkludert laboratoriesikkerhetstester, sykehistorie, fysisk undersøkelse, 12-avlednings EKG og målinger av vitale tegn utført ved screeningbesøket og før administrering av den første dosen av forsøket legemiddel.

11. Oppfyll følgende krav:

    1. Er en mann som godtar alt av følgende:

       • Å bruke en passende prevensjonsmetode, inkludert kondom med eller uten sæddrepende krem ​​eller gelé, fra den første dosen av studiemedikamentet til 14 dager etter den siste dosen av studiemedikamentet. En mannlig forsøksperson som hadde en vasektomiprosedyre må følge de samme restriksjonene som en ikke-vasektomiert mann.
       • Hvis partneren er gravid, bruk kondom.
       • Å ikke donere sæd fra den første dosen av studiemedikamentet før 14 dager etter den siste dosen av studiemedikamentet.

       ELLER

    2. Er en kvinne som er i ikke-fertil alder definert av minst ett av følgende kriterier:

       • Postmenopausal (i alderen >45 år og med minimum 12 måneder med spontan amenoré med et screening serum follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå i overgangsalderen som fastsatt for laboratoriet som utfører testen.
       • Post hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, basert på pasientens tilbakekalling av sykehistorien.

       ELLER

    3. Er en kvinne med reproduktivt potensial og:

       • godtar å forbli avholdende fra heteroseksuell aktivitet eller

       • godtar å bruke (eller la partneren deres bruke) en prevensjonsmetode som er svært effektiv og har lav brukeravhengighet. Akseptable metoder for prevensjon er:

         • implantat som kun inneholder gestagen (f.eks. etonogestrel implantat)
         • Intrauterin enhet (IUD)
         • Intrauterint hormonfrigjørende system (IUS)
         • Bilateral tubal okklusjon
         • Vasektomisert partner

Ekskluderingskriterier:

1. Har deltatt i en annen intervensjonsundersøkelse innen 30 dager etter screeningbesøket. Vinduet vil bli utledet fra datoen for den siste studieprosedyren og/eller AE relatert til studieprosedyren i forrige studie til screeningbesøket for gjeldende studie. Hvis forsøkspersonen mottok en undersøkelsesmedisin i den tidligere studien, må det ha gått minst 5 halveringstider (eller lenger hvis det kreves av lokale forskrifter) mellom siste dose av undersøkelsesproduktet og screeningbesøket.
2. Er en ansatt eller nærmeste familiemedlem (f.eks. ektefelle, forelder, barn, søsken) av sponsoren eller studienettstedet.
3. Har en historie med flere signifikante og/eller alvorlige allergier (f.eks. mat, legemidler, lateksallergi) eller har hatt en anafylaktisk reaksjon eller betydelig intoleranse overfor reseptbelagte eller reseptfrie legemidler eller mat.
4. Har en kjent overfølsomhet eller kontraindikasjon for noen komponent av K-757 eller K-833, inkludert hjelpestoffer.
5. Har positiv alkohol- eller russkjerm ved screening eller innleggelse.
6. Har positiv graviditetstest.
7. Er en ammende/ammende kvinne.
8. Har et positivt testresultat for hepatitt B-overflateantigen, hepatitt C-virusantistoff eller humant immunsviktantistoff ved screeningbesøket. Merk: Personer med positiv hepatitt B-virus eller hepatitt C-virusserologi kan bli registrert hvis kvantitativ polymerasekjedereaksjon for hepatitt B-virus eller hepatitt C-virus ribonukleinsyre er negativ.
9. Oppfyller ikke studiestedet COVID-19 opptaks-/studiedeltakelsesrestriksjoner.
10. Har feber (>38oC).*
11. Hadde en større operasjon eller donert eller mistet 1 enhet blod (ca. 500 ml) innen 4 uker før screeningbesøket.*

12. Er ikke i stand til å avstå fra bruk av forbudte reseptbelagte eller reseptfrie legemidler inkludert vitaminer, urte- og kosttilskudd (inkludert johannesurt) innen 7 dager (eller 14 dager hvis legemidlet er en potensiell enzyminduktor) eller 5 halveringstider ( avhengig av hva som er lengst) før den første dosen med studiemedisin gjennom fullføring av studiedeltakelsen.

    Som beskrevet i avsnitt 10.1, kan tillatte samtidige medisiner inkludere HMG-CoA-reduktasehemmere (statiner), ≤2 tillatte antihypertensiva, postmenopausal hormonerstatningsterapi og/eller protonpumpehemmere (PPI).

13. Har vært på en GLP-1-reseptoragonist, en hvilken som helst dipeptidylpeptidase IV (DPP-4)-hemmer eller noen godkjente eller undersøkelsesmedisiner som er kjent for å forårsake vekttap de siste 3 månedene.
14. Har en historie med type 1 diabetes mellitus (T1DM) eller en historie med diabetisk ketoacidose eller forsøksperson vurdert av etterforskeren til å ha T1DM.
15. Har en historie med andre spesifikke typer andre spesifikke typer diabetes (f.eks. genetiske syndromer, sekundær diabetes i bukspyttkjertelen, diabetes på grunn av endokrinopatier, medikament- eller kjemikalieindusert og post-organtransplantasjonsdiabetes).
16. Har blitt behandlet med insulin eller andre AHA-er enn metformin innen 4 uker etter screening eller innen 12 uker etter screening hvis AHA var en tiazolidindion (f.eks. rosiglitazon, pioglitazon).
17. Ved screening eller dag -1 har en fastende fingerstikkglukose på >270 mg/dL.*
18. Har bevis eller historie med diabetiske komplikasjoner eller betydelig endeorganskade, f.eks. proliferativ retinopati og/eller makulaødem, eGFR (MDRD) ≤60 ml/min, diabetisk nevropati.
19. En eller flere selvrapporterte episoder av hypoglykemi (fingerstikkglukose <60 mg/dL med symptomer forenlig med hypoglykemi eller <50 mg/dL uavhengig av symptomer) i løpet av de siste 3 månedene.
20. Bruker eller forventer behov for samtidig bruk av medisiner som hemmer P-gp eller BCRP eller forbudte medisiner fra screening til etter studiebesøket.
21. Har overdreven inntak av alkohol innen 6 måneder før screening (>14 drinker/uke for menn og >7 drinker/uke for kvinner, der jeg drikker = 150 ml vin eller 360 ml øl eller 45 ml brennevin) eller bruk myke stoffer (som marihuana) innen 3 måneder før screening, eller harde rusmidler (som kokain) innen 6 måneder før screening.
22. Er uvillig eller ute av stand til å avstå fra å innta alkohol fra 7 dager før første dose med studiemedisin gjennom fullføring av studiedeltakelse.
23. Har en ruslidelse.
24. Hadde en tidligere alvorlig psykotisk lidelse.
25. Har et korrigert QT-intervall til Fridericias formel (QTcF) >450 millisekunder (ms) for menn og >470 msek for kvinner ved screening eller innleggelse.

26. Har en gjennomsnittsverdi for trippelt halvt liggende systolisk blodtrykk >160 millimeter kvikksølv (mmHg) og/eller diastolisk blodtrykk (BP) >95 mmHg målt etter minst 10 minutter i hvile ved screeningbesøket. Merk: Hvis en forsøkspersons BP er ekskluderende på den første triplikatvurderingen ved screeningbesøket, kan de ha 1 gjentatt triplikat BP-vurdering ved det besøket, etter en ny hvile på minst 10 minutter, for å kvalifisere for studien.

    Hvis et forsøkspersons BP er ekskluderende ved screening, men etterforskeren føler at BP sannsynligvis vil være under ekskluderingsgrensene ved innleggelse (dag -2), kan dette kriteriet revurderes ved innleggelse. Justering av doser av antihypertensiva som allerede tas ved screening er tillatt, men initiering av nye midler er ikke tillatt. For forsøkspersoner hvis BP er ekskluderende ved screening og ved første triplikatvurdering på dag -2, kan triplikatvurderinger gjentas opptil to ganger på dag -2, etter behov.

27. Har alaninaminotransferase eller aspartataminotransferase (ALT eller AST) på >1,0X øvre normalgrense (ULN) eller total bilirubin >1,2X ULN (isolert bilirubin >1,2X ULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert, og direkte bilirubin er innenfor laboratoriet normalområde) ved Screening eller innleggelse. (Merk: Emner som ikke oppfyller dette kriteriet ved screening eller ved opptak kan ikke rescreenes/testes på nytt).
28. Har serumamylase eller lipase >1,2X ULN ved screeningbesøket.
29. Har en nylig historie (i løpet av de siste 3 årene) eller nåværende diagnose av noen av følgende GI (gastrointestinale) relaterte sykdommer: tarmobstruksjon, GI-perforering, GI-motilitetsforstyrrelser, adhesjoner, Clostridium difficile kolitt eller har nylig hatt uforklarlig GI-blødning innen 3 måneder før screening.
30. Har noen historie med pankreatitt (akutt eller kronisk), gastroparese, iskemisk kolitt, inflammatorisk tarmsykdom (IBD), cøliaki, irritabel tarmsyndrom (IBS) eller kolitt.
31. Har noen tidligere kirurgisk historie med magebånd eller fedmekirurgi eller tarmreseksjon.
32. Har en historie med klinisk signifikante endokrine, gastrointestinale, kardiovaskulære, hematologiske, hepatiske, immunologiske, nyre-, respiratoriske, nevrologiske forstyrrelser, neoplastiske eller genitourinære abnormiteter eller sykdommer.
33. Har en historie med sykdom som, etter studieforskerens oppfatning, kan forvirre resultatene av studien eller utgjøre en ytterligere risiko for forsøkspersonen ved deres deltakelse i studien.

merk - *Emnet kan inkluderes hvis de er i stand til å returnere til nettstedet innen 7 dager etter første screening og eksklusjonskriteriet ikke lenger er oppfylt.