Исследование по оценке безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики K-757 и K-833 у пациентов с избыточным весом/ожирением и диабетом 2 типа

Критерии включения:

1. Понять процедуры испытания и согласиться на участие, предоставив письменное информированное согласие.
2. Быть готовым и способным соблюдать все процедуры и ограничения, связанные с исследованием, в том числе соблюдать требования к исследуемой диете.
3. Быть в возрасте от 18 до 70 лет включительно на момент скринингового визита.
4. Имеет СД2 в соответствии с рекомендациями Американской диабетической ассоциации (ADA) при скрининге.
5. Получает стабильную монотерапию метформином (общая суточная доза от 500 до 2000 мг/сут) в течение как минимум 3 месяцев и, по мнению исследователя, хорошо переносит метформин. Примечание. Допустимы формы метформина как с немедленным высвобождением (IR), так и с пролонгированным высвобождением (XR).
6. HbA1c от 7,0% до 10,5% при скрининге.
7. Иметь индекс массы тела (ИМТ) ≥25,0 и <38,0 (кг/м2) на скрининговом визите.
8. Быть стабильным по весу (вариация <5%) в течение последних 3 месяцев, согласно отчету испытуемого.
9. Быть некурящим, не употреблявшим табак или никотинсодержащие изделия (например, никотиновый пластырь, электронные сигареты, вейпы) не менее чем за 3 месяца до введения начальной дозы исследуемого препарата и соглашается воздерживаться от курения табака или употребления никотинсодержащих продуктов во время исследования.
10. быть признанным исследователем в целом хорошим состоянием здоровья на основании клинических оценок, включая лабораторные тесты на безопасность, историю болезни, физическое обследование, ЭКГ в 12 отведениях и измерения основных показателей жизнедеятельности, выполненные во время скринингового визита и до введения начальной дозы исследуемого препарата. лекарство.

11. Соблюдайте следующие требования:

    1. Мужчина, который согласен со всем нижеследующим:

       • Использовать соответствующий метод контрацепции, включая презерватив со спермицидным кремом или гелем или без них, с момента приема первой дозы исследуемого препарата до 14 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Субъект мужского пола, перенесший процедуру вазэктомии, должен соблюдать те же ограничения, что и мужчина без вазэктомии.
       • Если партнер беременна, использовать презерватив.
       • Не сдавать сперму после первой дозы исследуемого препарата в течение 14 дней после последней дозы исследуемого препарата.

       ИЛИ

    2. Женщина, не имеющая детородного потенциала, определяемая по крайней мере 1 из следующих критериев:

       • Постменопауза (в возрасте старше 45 лет и со спонтанной аменореей в течение как минимум 12 месяцев при скрининговом сывороточном уровне фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в менопаузальном диапазоне, установленном лабораторией, выполняющей тест.
       • После гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, на основании того, что субъект припоминает свою историю болезни.

       ИЛИ

    3. Является самкой репродуктивного потенциала и:

       • соглашается воздерживаться от гетеросексуальной активности или

       • соглашается использовать (или использовать его партнер) метод контроля над рождаемостью, который является высокоэффективным и имеет низкую зависимость от пользователя. Приемлемыми методами контрацепции являются:

         • Имплантат, содержащий только прогестаген (например, имплантат этоногестрел)
         • Внутриматочная спираль (ВМС)
         • Внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС)
         • Двусторонняя трубная окклюзия
         • Вазэктомированный партнер

Критерий исключения:

1. Принимал участие в другом интервенционном исследовательском исследовании в течение 30 дней после скринингового визита. Окно будет получено от даты последней процедуры исследования и/или НЯ, связанного с процедурой исследования в предыдущем исследовании, до визита для скрининга текущего исследования. Если субъект получал исследуемое лекарство в предыдущем исследовании, между последней дозой исследуемого продукта и скрининговым визитом должно пройти не менее 5 периодов полувыведения (или больше, если это требуется местным законодательством).
2. Является сотрудником или ближайшим родственником (например, супругом, родителем, ребенком, братом или сестрой) Спонсора или учебного центра.
3. Имеет в анамнезе множественные значительные и/или любые тяжелые аллергии (например, пищевая, лекарственная, латексная аллергия) или имел анафилактическую реакцию или значительную непереносимость рецептурных или безрецептурных лекарств или продуктов питания.
4. Имеет известную гиперчувствительность или противопоказания к любому компоненту К-757 или К-833, включая вспомогательные вещества.
5. Имеет положительный тест на алкоголь или наркотики при скрининге или поступлении.
6. Имеет положительный тест на беременность.
7. Кормящая/кормящая женщина.
8. Имеет положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита В, антитела к вирусу гепатита С или антитела иммунодефицита человека во время скринингового визита. Примечание. Субъекты с положительной серологией вируса гепатита В или вируса гепатита С могут быть зачислены, если количественная полимеразная цепная реакция на рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита В или вируса гепатита С отрицательна.
9. Не соответствует ограничениям на прием/участие в исследовании COVID-19 в исследовательском центре.
10. Имеет лихорадку (>38oC).*
11. Перенес серьезную операцию или сдал или потерял 1 единицу крови (примерно 500 мл) в течение 4 недель до визита для скрининга.*

12. Не может воздержаться от приема запрещенных рецептурных или безрецептурных препаратов, включая витамины, травы и пищевые добавки (включая зверобой) в течение 7 дней (или 14 дней, если препарат является потенциальным индуктором ферментов) или 5 периодов полувыведения ( в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата до завершения участия в исследовании.

    Как подробно описано в Разделе 10.1, допустимые сопутствующие препараты могут включать ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), ≤2 разрешенных антигипертензивных средств, заместительную гормональную терапию в постменопаузе и/или ингибиторы протонной помпы (ИПП).

13. Принимал любой агонист рецептора GLP-1, любой ингибитор дипептидилпептидазы IV (DPP-4) или любые одобренные или исследуемые препараты, которые, как известно, вызывают потерю веса в течение предшествующих 3 месяцев.
14. Имеет в анамнезе сахарный диабет 1 типа (СД1) или диабетический кетоацидоз в анамнезе, или субъект, оцененный исследователем как возможно страдающий СД1.
15. Имеет в анамнезе другие специфические типы других специфических типов диабета (например, генетические синдромы, вторичный диабет поджелудочной железы, диабет, вызванный эндокринопатиями, вызванный лекарствами или химическими веществами, и диабет после трансплантации органов).
16. Получал лечение инсулином или любыми другими AHA, кроме метформина, в течение 4 недель после скрининга или в течение 12 недель после скрининга, если AHA представлял собой тиазолидиндион (например, розиглитазон, пиоглитазон).
17. При скрининге или в День -1 уровень глюкозы в крови натощак превышает 270 мг/дл*.
18. Имеет признаки или историю диабетических осложнений или значительного поражения органов-мишеней, например, пролиферативную ретинопатию и/или макулярный отек, рСКФ (MDRD) ≤60 мл/мин, диабетическую невропатию.
19. Один или несколько эпизодов гипогликемии, о которых сообщали сами пациенты (уровень глюкозы в пальцах <60 мг/дл с симптомами, характерными для гипогликемии, или <50 мг/дл независимо от симптомов) в течение последних 3 месяцев.
20. Использует или предполагает необходимость использования сопутствующих препаратов, которые являются ингибиторами P-gp или BCRP, или любых запрещенных препаратов от скрининга до визита после исследования.
21. Имеет чрезмерное употребление алкоголя в течение 6 месяцев до скрининга (> 14 порций в неделю для мужчин и > 7 порций в неделю для женщин, где l выпивка = 5 унций [150 мл] вина или 12 унций [360 мл] пива или 1,5 унции [45 мл] крепких напитков) или употреблять какие-либо легкие наркотики (например, марихуану) в течение 3 месяцев до скрининга или сильнодействующие наркотики (например, кокаин) в течение 6 месяцев до скрининга.
22. Не желает или не может воздерживаться от употребления алкоголя за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата до завершения участия в исследовании.
23. Имеет расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами.
24. Ранее имел серьезное психотическое расстройство.
25. Имеет скорректированный интервал QT по формуле Фридериции (QTcF)> 450 миллисекунд (мс) для мужчин и> 470 мс для женщин при скрининге или госпитализации.

26. Имеет среднее значение систолического артериального давления в трех повторностях в полулежачем положении >160 миллиметров ртутного столба (мм рт. ст.) и/или диастолического артериального давления (АД) > 95 мм рт. ст., измеренного по крайней мере после 10 минут отдыха во время скринингового визита. Примечание. Если АД субъекта исключается при первой трехкратной оценке во время скринингового визита, ему может быть проведена 1 повторная трехкратная оценка АД во время этого визита после еще одного отдыха продолжительностью не менее 10 минут, чтобы получить право на участие в исследовании.

    Если АД субъекта является исключающим при скрининге, но исследователь считает, что АД, вероятно, будет ниже исключающих порогов при поступлении (День -2), этот критерий может быть повторно оценен при поступлении. Допускается корректировка доз антигипертензивных препаратов, уже принимаемых при скрининге, но не допускается назначение новых препаратов. Для субъектов, чье АД является исключительным при скрининге и при первой трехкратной оценке в День -2, при необходимости тройные оценки могут быть повторены до двух раз в День -2.

27. Имеет аланинаминотрансферазу или аспартатаминотрансферазу (АЛТ или АСТ) более чем в 1,0 раза выше верхней границы нормы (ВГН) или общий билирубин >1,2 раза выше ВГН (выделенный билирубин >1,2 раза выше ВГН является приемлемым, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин находится в пределах лаборатории) нормальный диапазон) при скрининге или госпитализации. (Примечание: Субъекты, которые не соответствуют этому критерию при скрининге или при поступлении, не могут пройти повторный скрининг/повторное тестирование).
28. Уровень амилазы или липазы в сыворотке >1,2 раза выше ВГН на скрининговом визите.
29. Имеет недавний анамнез (в течение последних 3 лет) или текущий диагноз любого из следующих заболеваний, связанных с желудочно-кишечным трактом: кишечная непроходимость, перфорация ЖКТ, нарушения моторики ЖКТ, спайки, колит Clostridium difficile или недавнее необъяснимое желудочно-кишечное кровотечение в течение за 3 месяца до скрининга.
30. Имеет в анамнезе панкреатит (острый или хронический), гастропарез, ишемический колит, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), глютеновую болезнь, синдром раздраженного кишечника (СРК) или колит.
31. Имеются в анамнезе операции по бандажированию желудка, бариатрической хирургии или резекции кишечника.
32. Имеет в анамнезе клинически значимые эндокринные, желудочно-кишечные, сердечно-сосудистые, гематологические, печеночные, иммунологические, почечные, респираторные, неврологические расстройства, неопластические или мочеполовые аномалии или заболевания.
33. Имеет в анамнезе какое-либо заболевание, которое, по мнению исследователя, может исказить результаты исследования или создать дополнительный риск для субъекта в связи с его участием в исследовании.

примечание. * Субъект может быть включен, если он сможет вернуться на сайт в течение 7 дней с момента первоначальной проверки и критерий исключения больше не соблюдается.