Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von K-757 und K-833 bei übergewichtigen/fettleibigen Patienten mit Typ-2-Diabetes

Einschlusskriterien:

1. Machen Sie sich mit den Prozessabläufen vertraut und stimmen Sie der Teilnahme zu, indem Sie eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
2. Seien Sie bereit und in der Lage, alle Verfahren und Einschränkungen der Studie einzuhalten, einschließlich der Einhaltung der Diätanforderungen der Studie.
3. Sie müssen beim Screening-Besuch zwischen 18 und 70 Jahre alt sein.
4. Hat T2DM gemäß den Richtlinien der American Diabetes Association (ADA) beim Screening.
5. Er erhält seit mindestens 3 Monaten eine stabile Metformin-Monotherapie (Tagesgesamtdosis 500 bis 2.000 mg/Tag) und verträgt Metformin nach Einschätzung des Prüfarztes gut. Hinweis: Sowohl die Formulierungen mit sofortiger Freisetzung (IR) als auch mit verzögerter Freisetzung (XR) von Metformin sind akzeptabel.
6. HbA1c von 7,0 % bis 10,5 % beim Screening.
7. Sie haben beim Screening-Besuch einen Body-Mass-Index (BMI) von ≥25,0 und <38,0 (kg/m2).
8. Laut Probandenbericht in den letzten 3 Monaten gewichtsstabil sein (<5 % Schwankung).
9. Seien Sie Nichtraucher und haben Sie weder Tabak noch nikotinhaltige Produkte konsumiert (z. B. Nikotinpflaster, E-Zigaretten, Vapes) für mindestens 3 Monate vor der Verabreichung der Anfangsdosis des Prüfpräparats und verpflichtet sich, während der Studie auf das Rauchen von Tabak oder die Verwendung nikotinhaltiger Produkte zu verzichten.
10. Der Prüfer beurteilt Ihren allgemeinen Gesundheitszustand auf der Grundlage klinischer Bewertungen, einschließlich Laborsicherheitstests, Anamnese, körperlicher Untersuchung, 12-Kanal-EKG und Vitalzeichenmessungen, die beim Screening-Besuch und vor der Verabreichung der Anfangsdosis der Studie durchgeführt wurden Arzneimittel.

11. Erfüllen Sie die folgenden Anforderungen:

    1. Ist ein Mann, der allen folgenden Punkten zustimmt:

       • Ab der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 14 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine geeignete Verhütungsmethode anwenden, einschließlich eines Kondoms mit oder ohne Spermizidcreme oder -gelee. Ein männlicher Proband, der sich einer Vasektomie unterzogen hat, muss die gleichen Einschränkungen befolgen wie ein Mann, der keiner Vasektomie unterzogen wurde.
       • Wenn die Partnerin schwanger ist, sollte ein Kondom verwendet werden.
       • Es darf kein Sperma aus der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 14 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments gespendet werden.

       ODER

    2. Ist eine Frau, die nicht gebärfähig ist und mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt:

       • Postmenopausal (Alter > 45 Jahre und mit mindestens 12 Monaten spontaner Amenorrhoe mit einem Screening-Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum im Menopausenbereich, wie für das Labor, das den Test durchführt, ermittelt.
       • Posthysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, basierend auf der Erinnerung des Probanden an seine Krankengeschichte.

       ODER

    3. Ist eine Frau mit fortpflanzungsfähigem Potenzial und:

       • stimmt zu, auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten oder

       • stimmt zu, eine Verhütungsmethode zu verwenden (oder ihren Partner verwenden zu lassen), die hochwirksam ist und eine geringe Benutzerabhängigkeit aufweist. Akzeptable Methoden zur Empfängnisverhütung sind:

         • Nur-Gestagen-Implantat (z. B. Etonogestrel-Implantat)
         • Intrauterinpessar (IUP)
         • Intrauterines Hormon-Releasing-System (IUS)
         • Beidseitiger Tubenverschluss
         • Vasektomierter Partner

Ausschlusskriterien:

1. Hat innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening-Besuch an einer anderen interventionellen Untersuchungsstudie teilgenommen. Das Zeitfenster wird vom Datum des letzten Studienverfahrens und/oder AE im Zusammenhang mit dem Studienverfahren in der vorherigen Studie bis zum Screening-Besuch der aktuellen Studie abgeleitet. Wenn der Proband in der vorherigen Studie ein Prüfpräparat erhalten hat, müssen zwischen der letzten Dosis des Prüfpräparats und dem Screening-Besuch mindestens 5 Halbwertszeiten (oder länger, wenn dies durch örtliche Vorschriften erforderlich ist) verstrichen sein.
2. Ist ein Angestellter oder ein unmittelbares Familienmitglied (z. B. Ehepartner, Elternteil, Kind, Geschwister) des Sponsors oder der Studieneinrichtung.
3. Hat in der Vergangenheit mehrere erhebliche und/oder schwere Allergien (z. B. Nahrungsmittel-, Arzneimittel-, Latexallergie) oder hatte eine anaphylaktische Reaktion oder eine erhebliche Unverträglichkeit gegenüber verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln.
4. Hat eine bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegen einen der Bestandteile von K-757 oder K-833, einschließlich der Hilfsstoffe.
5. Hat beim Screening oder bei der Aufnahme einen positiven Alkohol- oder Drogentest.
6. Hat einen positiven Schwangerschaftstest.
7. Ist eine stillende/säugende Frau.
8. Hat beim Screening-Besuch ein positives Testergebnis für Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-C-Virus-Antikörper oder humane Immundefizienz-Antikörper. Hinweis: Probanden mit positiver Hepatitis-B-Virus- oder Hepatitis-C-Virus-Serologie können aufgenommen werden, wenn die quantitative Polymerasekettenreaktion für Hepatitis-B-Virus- oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure negativ ist.
9. Erfüllt nicht die COVID-19-Zulassungs-/Studienteilnahmebeschränkungen des Studienstandorts.
10. Hat Fieber (>38oC).*
11. Hatte innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening-Besuch eine größere Operation oder hat 1 Einheit Blut (ca. 500 ml) gespendet oder verloren.*

12. Ist nicht in der Lage, innerhalb von 7 Tagen (oder 14 Tagen, wenn das Medikament ein potenzieller Enzyminduktor ist) oder 5 Halbwertszeiten ( je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum Abschluss der Studienteilnahme.

    Wie in Abschnitt 10.1 beschrieben, können zulässige Begleitmedikamente HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), ≤2 zulässige blutdrucksenkende Mittel, postmenopausale Hormonersatztherapie und/oder Protonenpumpenhemmer (PPI) umfassen.

13. Hat in den letzten 3 Monaten einen GLP-1-Rezeptor-Agonisten, einen Dipeptidyl-Peptidase-IV-Hemmer (DPP-4) oder ein zugelassenes oder in der Erprobung befindliches Medikament eingenommen, von dem bekannt ist, dass es zu Gewichtsverlust führt.
14. Hat eine Vorgeschichte von Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM) oder eine Vorgeschichte von diabetischer Ketoazidose oder der Prüfer geht davon aus, dass der Patient möglicherweise an T1DM leidet.
15. Hat eine Vorgeschichte anderer spezifischer Arten von Diabetes (z. B. genetische Syndrome, sekundärer Pankreasdiabetes, Diabetes aufgrund von Endokrinopathien, medikamenten- oder chemikalieninduzierter Diabetes und Diabetes nach Organtransplantation).
16. Wurde innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening oder innerhalb von 12 Wochen nach dem Screening mit Insulin oder anderen AHAs außer Metformin behandelt, wenn es sich bei dem AHA um ein Thiazolidindion handelte (z. B. Rosiglitazon, Pioglitazon).
17. Beim Screening oder am ersten Tag liegt der Nüchternglukosewert aus der Fingerbeere bei >270 mg/dl.*
18. Hat Anzeichen oder eine Vorgeschichte von diabetischen Komplikationen oder erheblichen Endorganschäden, z. B. proliferativer Retinopathie und/oder Makulaödem, eGFR (MDRD) ≤ 60 ml/min, diabetischer Neuropathie.
19. Eine oder mehrere selbstberichtete Episoden von Hypoglykämie (Glukose aus der Fingerbeere <60 mg/dl mit Symptomen, die einer Hypoglykämie entsprechen, oder <50 mg/dl unabhängig von den Symptomen) innerhalb der letzten 3 Monate.
20. Verwendet oder erwartet die Notwendigkeit einer gleichzeitigen Einnahme von P-gp- oder BCRP-Inhibitoren oder anderen verbotenen Medikamenten vom Screening bis zum Post-Studienbesuch.
21. Hat innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening übermäßigen Alkoholkonsum (>14 Getränke/Woche für Männer und >7 Getränke/Woche für Frauen, wobei ich = 5 Unzen [150 ml] Wein oder 12 Unzen [360 ml] Bier trinke) oder 1,5 Unzen [45 ml] hochprozentiger Alkohol) oder konsumieren Sie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening weiche Drogen (wie Marihuana) oder innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening harte Drogen (wie Kokain).
22. Ist nicht bereit oder nicht in der Lage, von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum Abschluss der Studienteilnahme auf den Konsum von Alkohol zu verzichten.
23. Hat eine Substanzmissbrauchsstörung.
24. Hatte früher eine schwere psychotische Störung.
25. Hat beim Screening oder bei der Aufnahme ein korrigiertes QT-Intervall nach Fridericias Formel (QTcF) von >450 Millisekunden (ms) für Männer und >470 ms für Frauen.

26. Hat einen Mittelwert für den dreifachen halbliegenden systolischen Blutdruck >160 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) und/oder den diastolischen Blutdruck (BP) >95 mmHg, gemessen nach mindestens 10 Minuten Ruhe beim Screening-Besuch. Hinweis: Wenn der Blutdruck eines Probanden bei der ersten dreifachen Beurteilung beim Screening-Besuch ausgeschlossen ist, kann er bei diesem Besuch nach einer weiteren Pause von mindestens 10 Minuten eine wiederholte dreifache Blutdruckbeurteilung durchführen lassen, um sich für die Studie zu qualifizieren.

    Wenn der Blutdruck eines Probanden beim Screening ausschließend ist, der Prüfer jedoch der Meinung ist, dass der Blutdruck bei der Aufnahme (Tag -2) wahrscheinlich unter den Ausschlussschwellenwerten liegt, kann dieses Kriterium bei der Aufnahme erneut bewertet werden. Eine Anpassung der bereits beim Screening eingenommenen blutdrucksenkenden Dosen ist zulässig, die Einführung neuer Wirkstoffe ist jedoch nicht zulässig. Bei Probanden, deren Blutdruck beim Screening und bei der ersten Dreifachbeurteilung am Tag -2 ausgeschlossen ist, können die Dreifachbeurteilungen je nach Bedarf bis zu zweimal am Tag -2 wiederholt werden.

27. Hat Alaninaminotransferase oder Aspartataminotransferase (ALT oder AST) von >1,0X Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Gesamtbilirubin >1,2X ULN (isoliertes Bilirubin >1,2X ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin im Labor vorhanden ist). Normalbereich) bei Screening oder Zulassung. (Hinweis: Probanden, die dieses Kriterium beim Screening oder bei der Aufnahme nicht erfüllen, dürfen nicht erneut untersucht/erneut getestet werden.)
28. Hat beim Screening-Besuch Serumamylase oder -lipase >1,2X des ULN.
29. Hat eine aktuelle Vorgeschichte (innerhalb der letzten 3 Jahre) oder eine aktuelle Diagnose einer der folgenden gastrointestinalen Erkrankungen: Darmverschluss, gastrointestinale Perforation, gastrointestinale Motilitätsstörungen, Adhäsionen, Clostridium-difficile-Kolitis oder hatte kürzlich eine ungeklärte gastrointestinale Blutung 3 Monate vor dem Screening.
30. Hat eine Vorgeschichte von Pankreatitis (akut oder chronisch), Gastroparese, ischämischer Kolitis, entzündlicher Darmerkrankung (IBD), Zöliakie, Reizdarmsyndrom (IBS) oder Kolitis.
31. Hat in der Vergangenheit eine chirurgische Vorgeschichte eines Magenbandes, einer bariatrischen Operation oder einer Darmresektion.
32. Hat eine Vorgeschichte mit klinisch signifikanten endokrinen, gastrointestinalen, kardiovaskulären, hämatologischen, hepatischen, immunologischen, renalen, respiratorischen, neurologischen Störungen, neoplastischen oder urogenitalen Anomalien oder Erkrankungen.
33. Hat in der Vergangenheit eine Krankheit, die nach Ansicht des Prüfers die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte oder durch ihre Teilnahme an der Studie ein zusätzliches Risiko für den Probanden darstellt.

Hinweis – *Der Proband kann aufgenommen werden, wenn er innerhalb von 7 Tagen nach dem ersten Screening zur Website zurückkehren kann und das Ausschlusskriterium nicht mehr erfüllt ist.