En studie för att utvärdera säkerheten, farmakokinetiken och farmakodynamiken hos K-757 och K-833 hos överviktiga/fetma patienter med typ 2-diabetes

Inklusionskriterier:

1. Förstå testprocedurerna och samtycka till att delta genom att ge skriftligt informerat samtycke.
2. Var villig och kapabel att följa alla testprocedurer och restriktioner, inklusive att följa studiens kostkrav.
3. Var mellan 18 och 70 år, inklusive, vid visningsbesöket.
4. Har T2DM i enlighet med American Diabetes Association (ADA) riktlinjer vid screening.
5. Går på stabil monoterapi med metformin (total daglig dos på 500 till 2 000 mg/dag) i minst 3 månader och tolererar metformin väl enligt utredarens uppfattning. Obs: Både formuleringarna för omedelbar frisättning (IR) och förlängd frisättning (XR) av metformin är acceptabla.
6. HbA1c på 7,0 % till 10,5 % vid screening.
7. Ha ett Body Mass Index (BMI) ≥25,0 och <38,0 (kg/m2) vid screeningbesöket.
8. Vara viktstabil (<5 % variation) under de senaste 3 månaderna, efter ämnesrapport.
9. Var en icke-rökare som inte har använt tobak eller nikotinhaltiga produkter (t.ex. nikotinplåster, e-cigaretter, vapes) i minst 3 månader före administrering av den initiala dosen av testläkemedlet och samtycker till att avstå från rökning av tobak eller användning av nikotinhaltiga produkter under studien.
10. Bedömas vara vid allmänt god hälsa av utredaren, baserat på kliniska utvärderingar inklusive laboratoriesäkerhetstester, medicinsk historia, fysisk undersökning, 12-avlednings-EKG och mätningar av vitala tecken utförda vid screeningbesöket och före administrering av den initiala dosen av försöket läkemedel.

11. Uppfyll följande krav:

    1. Är en man som accepterar allt av följande:

       • Att använda en lämplig preventivmetod, inklusive en kondom med eller utan spermiedödande kräm eller gelé, från den första dosen av studieläkemedlet till 14 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. En manlig försöksperson som genomgått en vasektomi måste följa samma restriktioner som en icke-vasektomierad man.
       • Om partner är gravid, att använda kondom.
       • Att inte donera spermier från den första dosen av studieläkemedlet förrän 14 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

       ELLER

    2. Är en kvinna som inte är fertil som definieras av minst ett av följande kriterier:

       • Postmenopausal (i åldern >45 år och med minst 12 månaders spontan amenorré med en screening-serum follikelstimulerande hormonnivå (FSH) i klimakteriet som fastställts för laboratoriet som utför testet.
       • Post hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, baserat på patientens återkallelse av sin medicinska historia.

       ELLER

    3. Är en kvinna med reproduktionspotential och:

       • går med på att förbli avhållsam från heterosexuell aktivitet eller

       • går med på att använda (eller låta sin partner använda) en preventivmetod som är mycket effektiv och har lågt användarberoende. Acceptabla metoder för preventivmedel är:

         • implantat som endast innehåller gestagen (t.ex. etonogestrel implantat)
         • Intrauterin enhet (IUD)
         • Intrauterint hormonfrisättande system (IUS)
         • Bilateral tubal ocklusion
         • Vasektomerad partner

Exklusions kriterier:

1. Har deltagit i en annan interventionell undersökningsstudie inom 30 dagar efter screeningbesöket. Fönstret kommer att härledas från datumet för den senaste studieproceduren och/eller AE relaterad till studieproceduren i den tidigare studien till screeningbesöket för den aktuella studien. Om försökspersonen fick ett prövningsläkemedel i den tidigare studien måste minst 5 halveringstider (eller längre om så krävs enligt lokala bestämmelser) ha gått mellan den sista dosen av prövningsprodukten och screeningbesöket.
2. Är en anställd eller närmaste familjemedlem (t.ex. make, förälder, barn, syskon) till sponsorn eller studiewebbplatsen.
3. Har en historia av flera signifikanta och/eller några allvarliga allergier (t.ex. mat, läkemedel, latexallergi) eller har haft en anafylaktisk reaktion eller betydande intolerans mot receptbelagda eller receptfria läkemedel eller mat.
4. Har en känd överkänslighet eller kontraindikation mot någon komponent i K-757 eller K-833, inklusive hjälpämnen.
5. Har en positiv alkohol- eller drogscreening vid screening eller antagning.
6. Har ett positivt graviditetstest.
7. Är en ammande/ammande hona.
8. Har ett positivt testresultat för hepatit B-ytantigen, hepatit C-virusantikropp eller human immunbristantikropp vid screeningbesöket. Obs: Försökspersoner med positiv hepatit B-virus eller hepatit C-virusserologi kan inkluderas om kvantitativ polymeraskedjereaktion för hepatit B-virus eller hepatit C-virus ribonukleinsyra är negativ.
9. Uppfyller inte begränsningarna för antagning/studiedeltagande på studieplatsen COVID-19.
10. Har feber (>38oC).*
11. Genomgick en större operation eller donerade eller förlorade 1 enhet blod (cirka 500 ml) inom 4 veckor före screeningbesöket.*

12. Kan inte avstå från att använda förbjudna receptbelagda eller receptfria läkemedel inklusive vitaminer, ört- och kosttillskott (inklusive johannesört) inom 7 dagar (eller 14 dagar om läkemedlet är en potentiell enzyminducerare) eller 5 halveringstider ( beroende på vilket som är längst) före den första dosen av studieläkemedel genom avslutad studiedeltagande.

    Som beskrivs i avsnitt 10.1 kan tillåten samtidig medicinering inkludera HMG-CoA-reduktashämmare (statiner), ≤2 tillåtna blodtryckssänkande medel, postmenopausal hormonersättningsterapi och/eller protonpumpshämmare (PPI).

13. Har varit på någon GLP-1-receptoragonist, någon dipeptidylpeptidas IV (DPP-4)-hämmare eller någon godkänd eller undersökningsmedicin som är känt för att orsaka viktminskning under de senaste 3 månaderna.
14. Har en anamnes på typ 1-diabetes mellitus (T1DM) eller en anamnes på diabetisk ketoacidos eller en patient som av utredaren bedömts som möjligtvis ha T1DM.
15. Har en historia av andra specifika typer av andra specifika typer av diabetes (t.ex. genetiska syndrom, sekundär pankreasdiabetes, diabetes på grund av endokrinopatier, läkemedels- eller kemikalieinducerad diabetes och efter organtransplantation).
16. Har behandlats med insulin eller andra AHA än metformin inom 4 veckor efter screening eller inom 12 veckor efter screening om AHA var en tiazolidindion (t.ex. rosiglitazon, pioglitazon).
17. Vid screening eller dag -1 har ett fastande glukosvärde på >270 mg/dL.*
18. Har tecken på eller historia av diabeteskomplikationer eller betydande skador på slutorganen, t.ex. proliferativ retinopati och/eller makulaödem, eGFR (MDRD) ≤60 ml/min, diabetisk neuropati.
19. En eller flera självrapporterade episoder av hypoglykemi (fingerstickglukos <60 mg/dL med symtom som överensstämmer med hypoglykemi eller <50 mg/dL oavsett symtom) under de senaste 3 månaderna.
20. Använder eller förutser behovet av samtidig användning av mediciner som är hämmare av P-gp eller BCRP eller andra förbjudna mediciner från screening till efter studiebesöket.
21. Har överdriven konsumtion av alkohol inom 6 månader före screening (>14 drinkar/vecka för män och >7 drinkar/vecka för kvinnor, där jag dricker= 5 ounces [150 ml] vin eller 12 ounces [360 mL] öl eller 45 ml starksprit) eller använd någon av mjuka droger (som marijuana) inom 3 månader före screening, eller hårda droger (som kokain) inom 6 månader före screening.
22. Är ovillig eller oförmögen att avstå från att konsumera alkohol från 7 dagar före den första dosen av studiemedicin genom att avsluta studiedeltagandet.
23. Har ett missbruksproblem.
24. Hade en tidigare allvarlig psykotisk störning.
25. Har ett korrigerat QT-intervall till Fridericias formel (QTcF) >450 millisekunder (ms) för män och >470 msek för kvinnor vid screening eller intagning.

26. Har ett medelvärde för triplikat halvliggande systoliskt blodtryck >160 millimeter kvicksilver (mmHg) och/eller diastoliskt blodtryck (BP) >95 mmHg uppmätt efter minst 10 minuter i vila vid screeningbesöket. Obs: Om en försökspersons BP är uteslutande vid den första triplikatbedömningen vid screeningbesöket, kan de ha 1 upprepad triplikat BP-bedömning vid det besöket, efter ytterligare en vila på minst 10 minuter, för att kvalificera sig för studien.

    Om en försökspersons BP är exkluderande vid screening men utredaren anser att BP sannolikt ligger under exkluderingströsklarna vid antagningen (dag -2), kan detta kriterium omvärderas vid antagningen. Justering av doser av antihypertensiva som redan tas vid screening är tillåten, men initiering av nya medel är inte tillåten. För försökspersoner vars blodtryck är uteslutande vid screening och vid den första triplikatbedömningen på dag -2, kan triplikatbedömningar upprepas upp till två gånger på dag -2, efter behov.

27. Har alaninaminotransferas eller aspartataminotransferas (ALT eller AST) på >1,0X övre normalgräns (ULN) eller total bilirubin >1,2X ULN (isolerat bilirubin >1,2X ULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin finns inom laboratoriet normalintervall) vid screening eller intagning. (Obs: Försökspersoner som inte uppfyller detta kriterium vid screening eller vid antagning får inte granskas/omtestas).
28. Har serumamylas eller lipas >1,2X ULN vid screeningbesöket.
29. Har en nyligen anamnes (inom de senaste 3 åren) eller aktuell diagnos av någon av följande GI (gastrointestinala) relaterade sjukdomar: tarmobstruktion, GI-perforation, GI-motilitetsstörningar, sammanväxningar, Clostridium difficile kolit eller har nyligen haft oförklarlig GI-blödning inom 3 månader före screening.
30. Har någon historia av pankreatit (akut eller kronisk), gastropares, ischemisk kolit, inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), celiaki, irritabel tarm (IBS) eller kolit.
31. Har någon tidigare kirurgisk historia av magband eller bariatrisk operation eller tarmresektion.
32. Har en historia av kliniskt signifikanta endokrina, gastrointestinala, kardiovaskulära, hematologiska, hepatiska, immunologiska, njur-, andnings-, neurologiska, neoplastiska eller genitourinära avvikelser eller sjukdomar.
33. Har en historia av någon sjukdom som, enligt studiens utredare, kan förvirra resultaten av studien eller utgöra en ytterligare risk för försökspersonen genom att de deltar i studien.

notera - *Ämne kan inkluderas om de kan återvända till webbplatsen inom 7 dagar efter den första screeningen och uteslutningskriteriet inte längre är uppfyllt.