Badanie oceniające bezpieczeństwo, farmakokinetykę i farmakodynamikę K-757 i K-833 u pacjentów z nadwagą/otyłych z cukrzycą typu 2

Kryteria przyjęcia:

1. Zapoznaj się z procedurami badania i zgódź się na udział, udzielając pisemnej świadomej zgody.
2. Bądź chętny i zdolny do przestrzegania wszystkich procedur próbnych i ograniczeń, w tym przestrzegania wymagań diety badawczej.
3. Być w wieku od 18 do 70 lat włącznie podczas wizyty przesiewowej.
4. Ma T2DM zgodnie z wytycznymi American Diabetes Association (ADA) podczas badań przesiewowych.
5. Jest na stabilnym monoterapii metforminą (całkowita dawka dobowa od 500 do 2000 mg/dobę) przez co najmniej 3 miesiące i dobrze toleruje metforminę w opinii badacza. Uwaga: dopuszczalne są zarówno preparaty metforminy o natychmiastowym uwalnianiu (IR), jak io przedłużonym uwalnianiu (XR).
6. HbA1c od 7,0% do 10,5% podczas badania przesiewowego.
7. Mieć wskaźnik masy ciała (BMI) ≥25,0 i <38,0 (kg/m2) podczas wizyty przesiewowej.
8. Stabilna waga (zmienność <5%) w ciągu ostatnich 3 miesięcy, według raportu badanego.
9. Być osobą niepalącą, która nie używała tytoniu ani wyrobów zawierających nikotynę (np. plastry nikotynowe, e-papierosy, e-papierosy) przez co najmniej 3 miesiące przed podaniem dawki początkowej badanego leku i zobowiązuje się do powstrzymania się od palenia tytoniu lub używania produktów zawierających nikotynę podczas badania.
10. Być uznany przez Badacza za ogólnie dobrego stanu zdrowia na podstawie oceny klinicznej, w tym laboratoryjnych testów bezpieczeństwa, wywiadu lekarskiego, badania fizykalnego, 12-odprowadzeniowego EKG i pomiarów parametrów życiowych przeprowadzonych podczas wizyty przesiewowej i przed podaniem początkowej dawki badanego leku lek.

11. Spełnij następujące wymagania:

    1. Jest mężczyzną, który zgadza się na wszystkie poniższe warunki:

       • Stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, w tym prezerwatywy z kremem lub żelem plemnikobójczym lub bez, od pierwszej dawki badanego leku do 14 dni po ostatniej dawce badanego leku. Mężczyzna, który przeszedł zabieg wazektomii, musi przestrzegać tych samych ograniczeń, co mężczyzna bez wazektomii.
       • Jeśli partnerka jest w ciąży, użyj prezerwatywy.
       • Nie oddawać nasienia od pierwszej dawki badanego leku do 14 dni po ostatniej dawce badanego leku.

       LUB

    2. Czy kobieta, która nie może zajść w ciążę, jest zdefiniowana przez co najmniej 1 z następujących kryteriów:

       • Po menopauzie (w wieku >45 lat i z co najmniej 12-miesięcznym spontanicznym brakiem miesiączki z przesiewowym poziomem hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy w zakresie menopauzy ustalonym dla laboratorium wykonującego test.
       • Po histerektomii, obustronnej wycięciu jajników lub obustronnej salpingektomii, w oparciu o przypomnienie historii medycznej przez pacjentkę.

       LUB

    3. Jest kobietą o potencjale rozrodczym i:

       • zgadza się zachować abstynencję od aktywności heteroseksualnej lub

       • zgadza się na stosowanie (lub zlecanie partnerowi stosowania) metody antykoncepcji, która jest wysoce skuteczna i mało zależna od użytkownika. Dopuszczalne metody kontroli urodzeń to:

         • Implant zawierający wyłącznie progestagen (np. implant etonogestrelu)
         • Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)
         • Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS)
         • Obustronna niedrożność jajowodów
         • Partner po wazektomii

Kryteria wyłączenia:

1. Brał udział w innym interwencyjnym badaniu badawczym w ciągu 30 dni od wizyty przesiewowej. Okno będzie pochodzić od daty ostatniej procedury badania i/lub zdarzenia niepożądanego związanego z procedurą badania w poprzednim badaniu do wizyty przesiewowej bieżącego badania. Jeśli uczestnik otrzymał lek badany we wcześniejszym badaniu, między ostatnią dawką badanego produktu a wizytą przesiewową musi upłynąć co najmniej 5 okresów półtrwania (lub dłużej, jeśli wymagają tego lokalne przepisy).
2. Jest pracownikiem lub członkiem najbliższej rodziny (np. współmałżonkiem, rodzicem, dzieckiem, rodzeństwem) Sponsora lub ośrodka badawczego.
3. Ma historię wielu znaczących i/lub ciężkich alergii (np. alergii pokarmowej, lekowej, lateksowej) lub miał reakcję anafilaktyczną lub znaczną nietolerancję na leki na receptę lub bez recepty lub żywność.
4. Ma znaną nadwrażliwość lub przeciwwskazania do któregokolwiek składnika K-757 lub K-833, w tym substancji pomocniczych.
5. Ma pozytywny wynik testu na obecność alkoholu lub narkotyków podczas badania przesiewowego lub przyjęcia.
6. Ma pozytywny test ciążowy.
7. Jest kobietą karmiącą/karmiącą.
8. Ma pozytywny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C lub przeciwciał przeciwko ludzkiemu niedoborowi odporności podczas wizyty przesiewowej. Uwaga: Pacjenci z pozytywnym wynikiem serologicznym wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C mogą zostać włączeni, jeśli ilościowa reakcja łańcuchowa polimerazy na obecność kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C jest ujemna.
9. Nie spełnia ograniczeń dotyczących przyjęcia/uczestnictwa w badaniu COVID-19 w ośrodku badawczym.
10. Ma gorączkę (>38oC).*
11. Przeszedł poważną operację lub oddał lub stracił 1 jednostkę krwi (około 500 ml) w ciągu 4 tygodni przed wizytą przesiewową.*

12. Nie jest w stanie powstrzymać się od stosowania zabronionych leków na receptę lub bez recepty, w tym witamin, ziół i suplementów diety (w tym dziurawca) w ciągu 7 dni (lub 14 dni, jeśli lek jest potencjalnym induktorem enzymów) lub 5 okresów półtrwania ( w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku do zakończenia udziału w badaniu.

    Jak wyszczególniono w punkcie 10.1, dopuszczalne leki towarzyszące mogą obejmować inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny), ≤2 dopuszczalne leki przeciwnadciśnieniowe, hormonalną terapię zastępczą po menopauzie i (lub) inhibitory pompy protonowej (PPI).

13. W ciągu ostatnich 3 miesięcy przyjmował dowolnego agonistę receptora GLP-1, dowolny inhibitor peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4) lub jakikolwiek zatwierdzony lub badany lek, o którym wiadomo, że powoduje utratę masy ciała.
14. Ma historię cukrzycy typu 1 (T1DM) lub cukrzycową kwasicę ketonową w wywiadzie lub badany ocenił, że może mieć T1DM.
15. Ma historię innych specyficznych typów innych specyficznych typów cukrzycy (np. zespoły genetyczne, wtórna cukrzyca trzustki, cukrzyca spowodowana endokrynopatiami, cukrzyca polekowa lub chemiczna oraz cukrzyca po przeszczepie narządów).
16. Był leczony insuliną lub jakimkolwiek innym AHA innym niż metformina w ciągu 4 tygodni od badania przesiewowego lub w ciągu 12 tygodni od badania przesiewowego, jeśli AHA był tiazolidynedionem (np. rozyglitazonem, pioglitazonem).
17. W dniu badania przesiewowego lub w dniu -1 poziom glukozy na czczo z palca na czczo wynosi >270 mg/dl.*
18. Ma dowody lub historię powikłań cukrzycowych lub znacznego uszkodzenia narządów końcowych, np. retinopatii proliferacyjnej i/lub obrzęku plamki żółtej, eGFR (MDRD) ≤60 ml/min, neuropatii cukrzycowej.
19. Jeden lub więcej epizodów hipoglikemii (poziom glukozy z opuszka palca <60 mg/dl z objawami odpowiadającymi hipoglikemii lub <50 mg/dl niezależnie od objawów) w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
20. Stosuje lub przewiduje potrzebę jednoczesnego stosowania leków będących inhibitorami P-gp lub BCRP lub jakichkolwiek leków zabronionych od badania przesiewowego do wizyty po badaniu.
21. Nadmierne spożycie alkoholu w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym (>14 drinków/tydzień dla mężczyzn i>7 drinków/tydzień dla kobiet, gdzie 1 drink = 5 uncji [150 ml] wina lub 12 uncji [360 ml] piwa lub 1,5 uncji [45 ml] mocnego alkoholu) lub używać jakichkolwiek miękkich narkotyków (takich jak marihuana) w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub twardych narkotyków (takich jak kokaina) w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
22. Nie chce lub nie może powstrzymać się od spożywania alkoholu od 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku do zakończenia udziału w badaniu.
23. Ma zaburzenia związane z nadużywaniem substancji.
24. Miał wcześniejsze poważne zaburzenie psychotyczne.
25. Ma skorygowany odstęp QT zgodnie ze wzorem Fridericia (QTcF) >450 milisekund (ms) dla mężczyzn i >470 ms dla kobiet podczas badania przesiewowego lub przyjęcia.

26. Ma średnią wartość skurczowego ciśnienia krwi w trzech powtórzeniach w pozycji półleżącej >160 milimetrów słupa rtęci (mmHg) i/lub rozkurczowego ciśnienia krwi (BP) >95 mmHg mierzoną po co najmniej 10 minutach odpoczynku podczas wizyty przesiewowej. Uwaga: Jeśli BP pacjenta jest wykluczone podczas pierwszej trzykrotnej oceny podczas wizyty przesiewowej, może on zostać poddany 1 powtórzeniu trzykrotnej oceny BP podczas tej wizyty, po kolejnej co najmniej 10-minutowej przerwie, aby zakwalifikować się do badania.

    Jeśli BP pacjenta jest wykluczające podczas badania przesiewowego, ale badacz uważa, że ​​BP prawdopodobnie będzie poniżej progów wykluczających przy przyjęciu (dzień -2), kryterium to można ponownie ocenić przy przyjęciu. Dopuszczalna jest modyfikacja dawek leków hipotensyjnych przyjmowanych już podczas skriningu, ale niedopuszczalne jest wprowadzanie nowych leków. W przypadku osób, u których BP jest wykluczone podczas badania przesiewowego i podczas pierwszej trzykrotnej oceny w dniu -2, potrójne oceny można powtórzyć maksymalnie dwa razy w dniu -2, w zależności od potrzeb.

27. Ma aminotransferazę alaninową lub aminotransferazę asparaginianową (ALT lub AST) >1,0X górna granica normy (GGN) lub bilirubina całkowita >1,2X GGN (izolowana bilirubina >1,2X GGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia jest w laboratorium normalny zakres) podczas badania przesiewowego lub przyjęcia. (Uwaga: Osoby, które nie spełniają tego kryterium podczas badania przesiewowego lub przy przyjęciu, nie mogą zostać poddane ponownemu badaniu/ponownemu badaniu).
28. Ma poziom amylazy lub lipazy w surowicy >1,2 razy GGN podczas wizyty przesiewowej.
29. Ma niedawną historię (w ciągu ostatnich 3 lat) lub obecnie zdiagnozowaną którąkolwiek z następujących chorób związanych z przewodem pokarmowym: niedrożność jelit, perforację przewodu pokarmowego, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, zrosty, zapalenie okrężnicy wywołane przez Clostridium difficile lub niedawno wystąpiło niewyjaśnione krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 3 lat 3 miesiące przed badaniem.
30. Ma historię zapalenia trzustki (ostrego lub przewlekłego), gastroparezy, niedokrwiennego zapalenia jelita grubego, nieswoistego zapalenia jelit (IBD), celiakii, zespołu jelita drażliwego (IBS) lub zapalenia jelita grubego.
31. Czy kiedykolwiek w przeszłości chirurgicznie zakładano opaskę na żołądek lub operację bariatryczną lub resekcję jelita.
32. Ma historię klinicznie istotnych zaburzeń lub chorób endokrynologicznych, żołądkowo-jelitowych, sercowo-naczyniowych, hematologicznych, wątrobowych, immunologicznych, nerkowych, oddechowych, neurologicznych, nowotworowych lub moczowo-płciowych.
33. Ma historię jakiejkolwiek choroby, która w opinii badacza mogłaby zakłócić wyniki badania lub stwarzać dodatkowe ryzyko dla uczestnika poprzez udział w badaniu.

uwaga — *Osoby mogą zostać uwzględnione, jeśli będą w stanie wrócić na stronę w ciągu 7 dni od wstępnej selekcji, a kryterium wykluczenia nie będzie już spełniane.