Uno studio per valutare la sicurezza, la farmacocinetica e la farmacodinamica di K-757 e K-833 in pazienti sovrappeso/obesi con diabete di tipo 2

Criterio di inclusione:

1. Comprendere le procedure di prova e accettare di partecipare fornendo un consenso informato scritto.
2. Essere disposti e in grado di rispettare tutte le procedure e le restrizioni dello studio, incluso il rispetto dei requisiti dietetici dello studio.
3. Avere un'età compresa tra i 18 ei 70 anni inclusi alla visita di screening.
4. Ha T2DM in conformità con le linee guida dell'American Diabetes Association (ADA) allo screening.
5. È in monoterapia stabile con metformina (dose giornaliera totale da 500 a 2.000 mg/die) per almeno 3 mesi e tollera bene la metformina secondo il parere dello sperimentatore. Nota: sono accettabili sia la formulazione a rilascio immediato (IR) sia quella a rilascio prolungato (XR) di metformina.
6. HbA1c dal 7,0% al 10,5% allo screening.
7. Avere un indice di massa corporea (BMI) ≥25,0 e <38,0 (kg/m2) alla visita di screening.
8. Essere di peso stabile (<5% di variazione) negli ultimi 3 mesi, per rapporto del soggetto.
9. Essere un non fumatore che non ha fatto uso di tabacco o prodotti contenenti nicotina (ad es. cerotto alla nicotina, sigarette elettroniche, vapes) per almeno 3 mesi prima della somministrazione della dose iniziale del farmaco sperimentale e accetta di astenersi dal fumare tabacco o dall'uso di prodotti contenenti nicotina durante lo studio.
10. Essere giudicato in buona salute generale dallo sperimentatore, sulla base di valutazioni cliniche inclusi test di sicurezza di laboratorio, anamnesi, esame fisico, ECG a 12 derivazioni e misurazioni dei segni vitali eseguite durante la visita di screening e prima della somministrazione della dose iniziale di prova farmaco.

11. Soddisfare i seguenti requisiti:

    1. È un maschio che accetta tutte le seguenti condizioni:

       • Utilizzare un metodo contraccettivo appropriato, incluso un preservativo con o senza crema o gelatina spermicida, dalla prima dose del farmaco in studio fino a 14 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Un soggetto maschio sottoposto a procedura di vasectomia deve seguire le stesse restrizioni di un uomo non vasectomizzato.
       • Se il partner è incinta, usare un preservativo.
       • Non donare lo sperma dalla prima dose del farmaco in studio fino a 14 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

       O

    2. È una donna in età fertile definita da almeno 1 dei seguenti criteri:

       • Postmenopausa (di età >45 anni e con un minimo di 12 mesi di amenorrea spontanea con un livello sierico di ormone follicolo-stimolante (FSH) di screening nell'intervallo della menopausa come stabilito per il laboratorio che esegue il test.
       • Post isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale, in base al ricordo del soggetto della propria storia medica.

       O

    3. È una femmina di potenziale riproduttivo e:

       • accetta di rimanere astinente dall'attività eterosessuale o

       • accetta di utilizzare (o far utilizzare al proprio partner) un metodo contraccettivo altamente efficace e con una bassa dipendenza da parte dell'utente. I metodi accettabili di controllo delle nascite sono:

         • Impianto di solo progestinico (ad es. impianto di etonogestrel)
         • Dispositivo intrauterino (IUD)
         • Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
         • Occlusione tubarica bilaterale
         • Partner vasectomizzato

Criteri di esclusione:

1. - Ha partecipato a un altro studio investigativo interventistico entro 30 giorni dalla visita di screening. La finestra sarà derivata dalla data dell'ultima procedura dello studio e/o dell'evento avverso correlato alla procedura dello studio nello studio precedente alla visita di screening dello studio corrente. Se il soggetto ha ricevuto un farmaco sperimentale nello studio precedente, devono essere trascorse almeno 5 emivite (o più se richiesto dalle normative locali) tra l'ultima dose del prodotto sperimentale e la visita di screening.
2. È un dipendente o un parente stretto (ad es. coniuge, genitore, figlio, fratello) dello Sponsor o della sede di studio.
3. Ha una storia di allergie multiple significative e/o gravi (p. es., allergia al cibo, ai farmaci, al lattice) o ha avuto una reazione anafilattica o un'intolleranza significativa a farmaci o cibo con o senza prescrizione medica.
4. Ha una nota ipersensibilità o controindicazione a qualsiasi componente di K-757 o K-833, inclusi gli eccipienti.
5. Ha uno screening positivo per alcol o droghe allo screening o al ricovero.
6. Ha un test di gravidanza positivo.
7. È una femmina che allatta/allatta.
8. Ha un risultato positivo del test per l'antigene di superficie dell'epatite B, l'anticorpo del virus dell'epatite C o l'anticorpo dell'immunodeficienza umana, alla visita di screening. Nota: i soggetti con sierologia positiva per virus dell'epatite B o virus dell'epatite C possono essere arruolati se la reazione a catena della polimerasi quantitativa per il virus dell'epatite B o l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C è negativa.
9. Non soddisfa le restrizioni di ammissione/partecipazione allo studio COVID-19 del sito di studio.
10. Ha la febbre (>38°C).*
11. Ha subito un intervento chirurgico importante o ha donato o perso 1 unità di sangue (circa 500 ml) nelle 4 settimane precedenti la visita di screening.*

12. Non è in grado di astenersi dall'uso di farmaci proibiti soggetti a prescrizione o non soggetti a prescrizione comprese vitamine, integratori a base di erbe e dietetici (compresa l'erba di San Giovanni) entro 7 giorni (o 14 giorni se il farmaco è un potenziale induttore enzimatico) o 5 emivite ( qualunque sia il più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio fino al completamento della partecipazione allo studio.

    Come dettagliato nella Sezione 10.1, i farmaci concomitanti consentiti possono includere inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine), ≤2 agenti antiipertensivi consentiti, terapia ormonale sostitutiva postmenopausale e/o inibitori della pompa protonica (PPI).

13. Ha assunto qualsiasi agonista del recettore del GLP-1, qualsiasi inibitore della dipeptidil peptidasi IV (DPP-4) o qualsiasi farmaco approvato o sperimentale noto per causare perdita di peso nei 3 mesi precedenti.
14. - Ha una storia di diabete mellito di tipo 1 (T1DM) o una storia di chetoacidosi diabetica o soggetto valutato dallo sperimentatore come possibilmente affetto da T1DM.
15. Ha una storia di altri tipi specifici di altri tipi specifici di diabete (ad es. sindromi genetiche, diabete pancreatico secondario, diabete dovuto a endocrinopatie, diabete indotto da farmaci o sostanze chimiche e diabete post-trapianto d'organo).
16. - È stato trattato con insulina o altri AHA diversi dalla metformina entro 4 settimane dallo screening o entro 12 settimane dallo screening se l'AHA era un tiazolidinedione (ad esempio, rosiglitazone, pioglitazone).
17. Allo screening o al giorno -1 presenta una glicemia a digiuno nel sito >270 mg/dL.*
18. Ha evidenza o anamnesi di complicanze diabetiche o danni significativi agli organi terminali, ad esempio retinopatia proliferativa e/o edema maculare, eGFR (MDRD) ≤60 mL/min, neuropatia diabetica.
19. Uno o più episodi auto-riferiti di ipoglicemia (glicemia da polpastrello <60 mg/dL con sintomi compatibili con ipoglicemia o <50 mg/dL indipendentemente dai sintomi) negli ultimi 3 mesi.
20. Sta usando o anticipa la necessità di usare farmaci concomitanti che sono inibitori di P-gp o BCRP o qualsiasi farmaco proibito dallo screening fino alla visita post-studio.
21. Ha un consumo eccessivo di alcol nei 6 mesi precedenti lo screening (>14 drink/settimana per gli uomini e >7 drink/settimana per le donne, dove l drink= 5 once [150 ml] di vino o 12 once [360 ml] di birra o 1,5 once [45 ml] di superalcolici) o utilizzare qualsiasi droga leggera (come la marijuana) entro 3 mesi prima dello screening o droghe pesanti (come la cocaina) entro 6 mesi prima dello screening.
22. Non è disposto o non è in grado di astenersi dal consumo di alcol da 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio fino al completamento della partecipazione allo studio.
23. Ha un disturbo da abuso di sostanze.
24. Aveva un precedente disturbo psicotico maggiore.
25. Presenta un intervallo QT corretto secondo la formula di Fridericia (QTcF) >450 millisecondi (msec) per i maschi e >470 msec per le femmine allo screening o al ricovero.

26. - Ha un valore medio per la pressione arteriosa sistolica in triplice posizione semi-sdraiata >160 millimetri di mercurio (mmHg) e/o la pressione arteriosa diastolica (PA) >95 mmHg misurata dopo almeno 10 minuti a riposo durante la visita di screening. Nota: se la PA di un soggetto è esclusa alla prima triplicata valutazione alla visita di screening, può ripetere 1 triplicata valutazione della PA in quella visita, dopo un altro riposo di almeno 10 minuti, per qualificarsi per lo studio.

    Se la PA di un soggetto è escludente allo screening ma lo sperimentatore ritiene che la PA sia probabilmente al di sotto delle soglie di esclusione al momento del ricovero (Giorno -2), questo criterio può essere rivalutato al momento del ricovero. È consentito l'aggiustamento delle dosi di antipertensivi già assunti durante lo screening, ma non è consentito l'inizio di nuovi agenti. Per i soggetti la cui pressione arteriosa è esclusa allo Screening e alla prima valutazione triplicata al Giorno -2, le valutazioni triplicate possono essere ripetute fino a due volte al Giorno -2, se necessario.

27. Presenta alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi (ALT o AST) >1,0 volte il limite superiore della norma (ULN) o bilirubina totale >1,2 volte l'ULN (la bilirubina isolata >1,2 volte l'ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta è all'interno del laboratorio range normale) allo Screening o al ricovero. (Nota: i soggetti che non soddisfano questo criterio allo screening o all'ammissione non possono essere riesaminati/ritestati).
28. Presenta amilasi o lipasi sierica > 1,2 volte l'ULN alla visita di screening.
29. Ha una storia recente (negli ultimi 3 anni) o una diagnosi attuale di una qualsiasi delle seguenti malattie gastrointestinali (gastro-intestinali): ostruzione intestinale, perforazione gastrointestinale, disturbi della motilità gastrointestinale, aderenze, colite da Clostridium difficile o ha avuto un recente sanguinamento gastrointestinale inspiegabile 3 mesi prima dello screening.
30. Ha una storia di pancreatite (acuta o cronica), gastroparesi, colite ischemica, malattia infiammatoria intestinale (IBD), celiachia, sindrome dell'intestino irritabile (IBS) o colite.
31. Ha una storia chirurgica passata di bendaggio gastrico o chirurgia bariatrica o resezione intestinale.
32. - Ha una storia di disturbi endocrini, gastrointestinali, cardiovascolari, ematologici, epatici, immunologici, renali, respiratori, neurologici, neoplastici o genitourinari clinicamente significativi.
33. Ha una storia di qualsiasi malattia che, a parere del ricercatore dello studio, potrebbe confondere i risultati dello studio o rappresentare un rischio aggiuntivo per il soggetto a causa della sua partecipazione allo studio.

nota - *I soggetti possono essere inclusi se sono in grado di tornare al sito entro 7 giorni dallo screening iniziale e il criterio di esclusione non è più soddisfatto.