BL-B01D1单药治疗和BL-B01D1+SI-B003联合治疗广泛期小细胞肺癌的研究

纳入标准：

1. 所有受试者自愿参与本研究并签署知情同意书；
2. 年龄≥18岁且≤75岁的男性或女性；
3. 预计生存时间≥3个月；
4. ECOG 0-1；

5. 经组织病理学和/或细胞学证实的广泛期小细胞肺癌患者（根据退伍军人管理局肺部研究组（VALG）分期）；

   1. 队列_对 3 种或更多线的全身抗肿瘤治疗失败或不耐受的广泛期小细胞肺癌患者队列。 所谓不耐受是指已接受规范治疗后出现3-4级不良反应，拒绝继续原治疗方案的患者。
   2. Cohort_B 既往对广泛期小细胞肺癌标准治疗失败或不耐受的 I 期受试者；
   3. Cohort_B 既往未接受过任何广泛期小细胞肺癌全身抗肿瘤治疗的 II 期患者；
6. 同意提供存档肿瘤组织标本（10张未染色切片（防滑）手术标本（厚度4-5μm））或3年内原发或转移病灶的新鲜组织样本。 如果参与者无法提供肿瘤组织样本，经研究者评估后符合其他纳入和排除标准即可入组；
7. 根据 RECIST v1.1 定义，必须至少有一个可测量的病变；仅当放射治疗后出现明确的疾病进展时，先前接受过放射治疗的病灶才可纳入可测量病灶。

8. 器官功能水平必须满足以下标准：

   1. 血常规：血红蛋白（HGB）≥90g/L；中性粒细胞绝对计数（NEUT）≥1.5×10 9 /L；血小板计数（PLT）≥100×10 9 /L；
   2. 肾功能：肌酐（Cr）≤1.5 ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥50 mL/min（根据Cockcroft和Gault公式）。
   3. 肝功能：总胆红素（TBIL≤1.5ULN）、丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）均≤2.5ULN，存在肝转移时AST和ALT均≤5.0ULN；
   4. 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5ULN；
   5. 无严重心功能不全且左心室射血分数≥50%；
   6. 蛋白尿≤2+或≤1000mg/24h；
9. 既往抗肿瘤治疗的毒性已恢复至NCI-CTCAE v5.0定义的≤1级（经研究者判断，无症状实验室异常，如ALP升高、高尿酸血症和高血糖，以及无安全风险的毒性，如脱发、2级周围神经毒性或血红蛋白降低≥90g/L，由研究者判断）；
10. 对于具有生育能力的绝经前妇女，必须在开始治疗前7天内进行妊娠试验，血清或尿液妊娠试验必须呈阴性，且患者不得处于哺乳期；所有入组患者应在整个治疗周期内以及治疗结束后 6 个月内采取充分的屏障避孕措施。

排除标准：

1. 既往接受过 EGFR 和 HER3 单克隆抗体治疗；
2. 抗肿瘤治疗，包括化疗、生物治疗、免疫治疗、根治性放疗、大手术（研究者定义）或靶向治疗（包括小分子酪氨酸激酶抑制剂），已在 4 周或 5 个半衰周期内（以两者为准）进行过更短）在第一次剂量之前；首次给药前2周内口服氟尿嘧啶药物如S-1、卡培他滨或姑息性放疗；
3. 既往接受过任何广泛期 SCLC 系统治疗的 Cohort_B II 期患者不符合本研究的资格；
4. 排除具有免疫治疗史和≥3级irAE或≥2级免疫相关性心肌炎的队列_B；
5. 排除首剂研究药物前14天内有免疫调节药物（包括但不限于胸腺肽、白介素-2、干扰素等）使用史的Cohort_B。

6. 有严重心脑血管疾病史，包括但不限于：

   1. 严重心律或传导异常，如室性心律失常或Ⅲ度房室传导阻滞，需要临床干预；
   2. 静息时 QT 间期延长（男性 QTc > 450 毫秒，女性 QTc > 470 毫秒）；
   3. 首次给药前6个月内发生过心肌梗死、不稳定型心绞痛、心脏血管成形术或支架植入术、冠状动脉/外周动脉搭桥术、纽约心脏协会（NYHA）III级或IV级充血性心力衰竭、脑血管意外或短暂性脑缺血发作；
7. 活动性自身免疫性疾病和炎症性疾病，如系统性红斑狼疮、需要全身治疗的银屑病、类风湿性关节炎、炎症性肠道疾病和桥本甲状腺炎等，不包括I型糖尿病、只能通过替代治疗控制的甲状腺功能减退症和皮肤病未经全身治疗（如白癜风和牛皮癣）；
8. 首次给药前5年内出现进展或需要治疗的其他恶性肿瘤，根治性皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、原位癌根治性切除术除外乳腺癌和前列腺癌；注：局限性低危前列腺癌患者（定义为分期≤T2a，格里森评分≤6，前列腺癌诊断时PSA<10ng/mL（测量），已接受根治性治疗且前列腺特异性抗原未生化复发（ PSA）有资格参加这项研究）。
9. 有（非传染性）间质性肺疾病（ILD）/肺部炎症需要类固醇治疗的病史，或当前的 ILD/肺部炎症，或筛查时无法通过影像学排除的疑似 ILD/肺部炎症；

10. 在开始研究治疗之前，有：

    1. 糖尿病控制不佳（空腹血糖≥13.3 mmol/L）
    2. 高血压控制不佳（收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg）
    3. 有高血压危象或高血压脑病史
11. 筛选前6个月内出现需要医疗干预的不稳定深静脉血栓、动脉血栓和肺栓塞；排除输注相关血栓形成。
12. 患有中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎（脑膜转移）的患者。 接受过脑转移治疗的患者（放疗或手术；首次给药前2周停止放疗和手术的患者）、脑转移瘤长径<10mm且脑转移稳定的患者有资格纳入。 患有癌性脑膜炎（脑膜转移）的患者即使经过治疗并判断病情稳定也被排除在外。
13. 有临床症状或需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水患者；
14. 对重组人源化抗体或人鼠嵌合抗体或BL-B01D1任何赋形剂有过敏史的患者；
15. 既往接受过器官移植或同种异体造血干细胞移植（Allo-HSCT）；
16. 人类免疫缺陷病毒抗体（HIVAb）阳性、活动性结核病、活动性乙型肝炎病毒感染（HBV-DNA拷贝数>103 IU/ml）或活动性丙型肝炎病毒感染（HCV抗体阳性且HCV-RNA>检测限）；
17. 需要全身治疗的活动性感染，如重症肺炎、菌血症、败血症等。
18. 首次给药前4周内参加过另一项临床试验（从最后一次给药时间开始计算）；
19. 有精神药物滥用史且不能戒断或有精神障碍者；
20. 研究者认为不适宜参加试验的其他情形。