Badanie monoterapii BL-B01D1 i terapii skojarzonej BL-B01D1+SI-B003 u pacjentów z zaawansowanym stadium drobnokomórkowego raka płuca

Kryteria przyjęcia:

1. Wszyscy badani dobrowolnie wzięli udział w badaniu i podpisali świadomą zgodę;
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 lat i ≤75 lat;
3. Oczekiwany czas przeżycia ≥3 miesiące;
4. ECOG 0-1;

5. Pacjenci z drobnokomórkowym rakiem płuca w stadium rozległym potwierdzonym badaniem histopatologicznym i/lub cytologicznym (zgodnie ze stopniem zaawansowania Veterans Administration Lung Study Group (VALG));

   1. Kohorta_Kohorta pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca w stadium rozległym, u których nie powiodło się lub nie tolerowali 3 lub więcej linii ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej. Tak zwana nietolerancja dotyczy pacjentów, którzy otrzymali standardowe leczenie i u których wystąpiły działania niepożądane stopnia 3-4, a pacjenci odmawiają kontynuacji pierwotnego schematu.
   2. Pacjenci z Kohorty_B w stadium I z wcześniejszym niepowodzeniem lub nietolerancją standardowej terapii na drobnokomórkowego raka płuca w stadium rozległym;
   3. Kohorta_B Pacjenci w stadium II, którzy nie otrzymywali wcześniej żadnej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej z powodu rozległego stadium drobnokomórkowego raka płuca;
6. Zgoda na dostarczenie archiwalnych próbek tkanek nowotworowych (10 niewybarwionych (antypoślizgowych) wycinków chirurgicznych (grubość 4-5μm)) lub świeżych próbek tkanek ze zmian pierwotnych lub przerzutowych w ciągu 3 lat. Jeśli uczestnicy nie mogą dostarczyć próbek tkanki nowotworowej, mogą zostać włączeni, jeśli spełniają inne kryteria włączenia i wyłączenia, po ocenie badacza;
7. Musi mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę zgodnie z definicją RECIST v1.1; Zmiany chorobowe, które wcześniej leczono promieniowaniem, można było zaliczyć do zmian mierzalnych tylko wtedy, gdy po radioterapii nastąpiła wyraźna progresja choroby.

8. Poziom funkcji narządów musi spełniać następujące kryteria:

   1. Rutyna krwi: hemoglobina (HGB) ≥ 90g/L; Bezwzględna liczba neutrofili (NEUT) ≥ 1,5 x 10 9 /l; Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 100 x 109 /l;
   2. Czynność nerek: kreatynina (Cr) ≤1,5 ​​GGN lub klirens kreatyniny (Ccr) ≥50 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockcrofta i Gaulta).
   3. Czynność wątroby: bilirubina całkowita (TBIL ≤1,5 ​​GGN), aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) były wszystkie ≤2,5 GGN, a AspAT i AlAT były zarówno ≤5,0 GGN, gdy obecne były przerzuty do wątroby;
   4. funkcja krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 ​​i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤1,5 ​​GGN;
   5. brak ciężkiej dysfunkcji serca z frakcją wyrzutową lewej komory ≥50%;
   6. białkomocz ≤2+ lub ≤1000 mg/24h;
9. Toksyczność wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej powróciła do stopnia ≤ 1, zgodnie z definicją NCI-CTCAE v5.0 (z wyjątkiem bezobjawowych nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, takich jak zwiększenie aktywności ALP, hiperurykemia i hiperglikemia, według oceny badacza, oraz toksyczności bez ryzyka bezpieczeństwa, takich jak łysienie, neurotoksyczność obwodowa stopnia 2 lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny ≥90 g/l, według oceny badacza);
10. W przypadku kobiet przed menopauzą mogących zajść w ciążę należy wykonać test ciążowy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia, test ciążowy z surowicy lub moczu musi być ujemny, a pacjentka nie może karmić piersią; Wszyscy włączeni pacjenci powinni stosować odpowiednią mechaniczną metodę antykoncepcji podczas całego cyklu leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie przeciwciałami monoklonalnymi EGFR i HER3;
2. Terapia przeciwnowotworowa, w tym chemioterapia, terapia biologiczna, immunoterapia, radykalna radioterapia, poważna operacja (zdefiniowana przez badacza) lub terapia celowana (w tym drobnocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozynowej) została podana w ciągu 4 tygodni lub 5 cykli półtrwania (w zależności od tego, który krócej) przed pierwszą dawką; Doustne leki fluorouracylowe, takie jak S-1, kapecytabina lub radioterapia paliatywna w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką;
3. Do badania nie kwalifikowali się pacjenci z Kohorty_B w stadium II, którzy otrzymali wcześniej jakąkolwiek terapię systemową z powodu rozległego stadium SCLC;
4. Kohorta_B z immunoterapią w wywiadzie i irAE stopnia ≥3 lub zapaleniem mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego stopnia ≥2;
5. Kohorta_B z historią stosowania leków immunomodulujących (w tym między innymi tymozyny, interleukiny-2, interferonu itp.) w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku została wykluczona.

6. Historia ciężkich chorób sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych, w tym między innymi:

   1. ciężkie zaburzenia rytmu serca lub przewodzenia, takie jak komorowe zaburzenia rytmu lub blok przedsionkowo-komorowy Ⅲ stopnia wymagające interwencji klinicznej;
   2. wydłużony odstęp QT w spoczynku (QTc > 450 ms u mężczyzn lub QTc > 470 ms u kobiet);
   3. zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, angioplastyka serca lub implantacja stentu, pomostowanie aortalno-wieńcowe/obwodowe, zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV wg NYHA, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki;
7. Czynne choroby autoimmunologiczne i choroby zapalne, takie jak toczeń rumieniowaty układowy, łuszczyca wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, reumatoidalne zapalenie stawów, choroby zapalne jelit, zapalenie tarczycy typu Hashimoto itp., z wyłączeniem cukrzycy typu I, niedoczynności tarczycy, którą można kontrolować tylko terapią zastępczą oraz chorób skóry bez leczenia ogólnoustrojowego (jak bielactwo i łuszczyca);
8. Inne nowotwory złośliwe, które uległy progresji lub wymagają leczenia w ciągu 5 lat przed podaniem pierwszej dawki, z wyjątkiem radykalnego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, radykalnej resekcji raka in situ, takiego jak rak in situ piersi i raka prostaty; Uwagi: Pacjenci z miejscowym rakiem gruczołu krokowego niskiego ryzyka (określonym jako stopień zaawansowania ≤T2a, wynik Gleasona ≤6 i PSA < 10 ng/ml w momencie rozpoznania raka gruczołu krokowego (zgodnie z pomiarem), którzy otrzymali leczenie radykalne i u których nie stwierdzono wznowy biochemicznej swoistego antygenu gruczołu krokowego ( PSA) kwalifikowały się do udziału w tym badaniu).
9. Historia (niezakaźnej) śródmiąższowej choroby płuc (ILD)/zapalenia płuc wymagającego leczenia sterydami lub aktualna śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc lub podejrzenie śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc, którego nie można wykluczyć za pomocą badań obrazowych podczas badań przesiewowych;

10. Przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania należy:

    1. Źle kontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo ≥ 13,3 mmol/l)
    2. Źle kontrolowane nadciśnienie (ciśnienie skurczowe ≥ 140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 90 mmHg)
    3. Historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
11. Niestabilna zakrzepica żył głębokich, zakrzepica tętnicza i zatorowość płucna wymagająca interwencji medycznej w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym; Wykluczono zakrzepicę związaną z infuzją.
12. Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i (lub) rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych (przerzuty do opon mózgowych). Do włączenia kwalifikowali się pacjenci, którzy otrzymali leczenie z powodu przerzutów do mózgu (radioterapia lub operacja; pacjenci, którzy przerwali radioterapię i operację 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki) oraz przerzuty o średnicy długiej < 10 mm i stabilne przerzuty do mózgu. Pacjenci z nowotworowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych (przerzuty do opon mózgowych) zostali wykluczeni, nawet jeśli byli leczeni i uznano ich za stabilnych.
13. Pacjenci z wysiękiem opłucnowym, wysiękiem osierdziowym lub wodobrzuszem z objawami klinicznymi lub wymagającymi wielokrotnego drenażu;
14. Pacjenci z alergią w wywiadzie na rekombinowane humanizowane przeciwciało lub ludzko-mysie chimeryczne przeciwciało lub na jakąkolwiek substancję pomocniczą BL-B01D1;
15. Uprzedni przeszczep narządu lub allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (Allo-HSCT);
16. obecność przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIVAb), aktywna gruźlica, aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (liczba kopii HBV-DNA > 103 j.m./ml) lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (dodatnie przeciwciała HCV i HCV-RNA > granica wykrywalności);
17. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, taka jak ciężkie zapalenie płuc, bakteriemia, posocznica itp.
18. Uczestniczył w innym badaniu klinicznym w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką (licząc od czasu ostatniej dawki);
19. Osoby, które w przeszłości nadużywały środków psychotropowych i nie mogą zachować abstynencji lub mają zaburzenia psychiczne;
20. Wszelkie inne okoliczności, które badacz uznał za nieodpowiednie do udziału w badaniu.