En studie av BL-B01D1 monoterapi og BL-B01D1+SI-B003 kombinasjonsterapi hos pasienter med omfattende småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

1. Alle forsøkspersoner deltok frivillig i studien og signerte informert samtykke;
2. mann eller kvinne i alderen ≥18 år og ≤75 år;
3. Forventet overlevelsestid ≥3 måneder;
4. ECOG 0-1;

5. Pasienter med omfattende småcellet lungekreft bekreftet av histopatologi og/eller cytologi (ifølge Veterans Administration Lung Study Group (VALG) stadieinndeling);

   1. Kohort_En kohort av pasienter med småcellet lungekreft i omfattende stadium som hadde sviktet eller var intolerante overfor 3 eller flere linjer med systemisk antitumorterapi. Den såkalte intoleransen refererer til pasientene som har fått standardbehandling og har grad 3-4 bivirkninger, og pasientene nekter å fortsette det opprinnelige regimet.
   2. Kohort_B Fase I-individer med tidligere svikt eller intoleranse overfor standardterapi for småcellet lungekreft i omfattende stadium;
   3. Kohort_B Stage II-pasienter som ikke har mottatt noen tidligere systemisk antitumorterapi for småcellet lungekreft i omfattende stadium;
6. Samtykke til å gi arkiverte tumorvevsprøver (10 ufargede snitt (anti-skli) kirurgiske prøver (tykkelse 4-5μm)) eller ferske vevsprøver fra primære eller metastatiske lesjoner innen 3 år. Hvis deltakerne ikke kan gi tumorvevsprøver, kan de registreres dersom de oppfyller andre inklusjons- og eksklusjonskriterier, etter evalueringen av etterforskeren;
7. Må ha minst én målbar lesjon i henhold til RECIST v1.1-definisjon; Lesjoner som tidligere var behandlet med strålebehandling kunne bare inkluderes i en målbar lesjon dersom det var sikker sykdomsprogresjon etter strålebehandling.

8. Organfunksjonsnivå må oppfylle følgende kriterier:

   1. Blodrutine: hemoglobin (HGB) ≥ 90g/L; Absolutt nøytrofiltall (NEUT) ≥ 1,5×10 9 /L; Blodplateantall (PLT) ≥ 100×109/L;
   2. Nyrefunksjon: kreatinin (Cr) ≤1,5 ​​ULN, eller kreatininclearance (Ccr) ≥50 ml/min (i henhold til Cockcroft og Gault-formelen).
   3. Leverfunksjon: total bilirubin (TBIL≤1,5 ULN), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) var alle ≤2,5 ULN, og AST og ALT var begge ≤5,0 ULN når levermetastaser var tilstede;
   4. koagulasjonsfunksjon: internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤1,5 ​​og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5ULN;
   5. ingen alvorlig hjertedysfunksjon med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥50 %;
   6. proteinuri ≤2+ eller ≤1000mg/24t;
9. Toksisiteten til tidligere antineoplastisk behandling har gått tilbake til ≤ grad 1 som definert av NCI-CTCAE v5.0 (bortsett fra asymptomatiske laboratorieavvik som ALP-høyde, hyperurikemi og hyperglykemi, som vurdert av utrederen, og toksisitet uten sikkerhetsrisiko, som f.eks. alopecia, grad 2 perifer nevrotoksisitet eller redusert hemoglobin ≥90g/L, vurdert av etterforskeren);
10. For premenopausale kvinner med fertil alder må det utføres en graviditetstest innen 7 dager før behandlingsstart, serum- eller uringraviditetstesten må være negativ, og pasienten må ikke være ammende; Alle påmeldte pasienter bør ta adekvat barriereprevensjon under hele behandlingssyklusen og i 6 måneder etter avsluttet behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med EGFR og HER3 monoklonale antistoffer;
2. Antineoplastisk terapi, inkludert kjemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, definitiv strålebehandling, større kirurgi (utrederdefinert) eller målrettet terapi (inkludert småmolekylære tyrosinkinasehemmere), har blitt administrert innen 4 uker eller 5 halveringssykluser (avhengig av hva som er kortere) før den første dosen; Orale fluorouracilmedisiner som S-1, capecitabin eller palliativ strålebehandling innen 2 uker før første dose;
3. Kohort_B stadium II-pasienter som hadde mottatt noen tidligere systemisk terapi for omfattende SCLC var ikke kvalifisert for studien;
4. Kohort_B med en historie med immunterapi og grad ≥3 irAE eller grad ≥2 immunrelatert myokarditt, ekskludert;
5. Kohort_B med historie med bruk av immunmodulerende legemidler (inkludert men ikke begrenset til tymosin, interleukin-2, interferon, etc.) innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet ble ekskludert.

6. En historie med alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sykdommer, inkludert men ikke begrenset til:

   1. alvorlig hjerterytme eller ledningsavvik, slik som ventrikulære arytmier eller Ⅲ graders atrioventrikulær blokkering som krever klinisk intervensjon;
   2. forlenget QT-intervall i hvile (QTc > 450 msek hos menn eller QTc > 470 msek hos kvinner);
   3. hjerteinfarkt, ustabil angina, hjerteangioplastikk eller stentimplantasjon, koronararterie/perifer arterie-bypassgrafting, New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før første dose;
7. Aktive autoimmune sykdommer og inflammatoriske sykdommer, som systemisk lupus erythematosus, psoriasis som krever systemisk behandling, revmatoid artritt, inflammatoriske tarmsykdommer og Hashimotos tyreoiditt, etc., unntatt type I diabetes mellitus, hypotyreose som kan kontrolleres kun ved hudsykdomsterapi og hudbehandling. uten systemisk behandling (som vitiligo og psoriasis);
8. Andre ondartede svulster som har utviklet seg eller krever behandling innen 5 år før første dose, bortsett fra radikalt basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, overfladisk blærekreft, radikal reseksjon av karsinom in situ, slik som carcinoma in situ brystkreft og prostatakreft; Merknader: Pasienter med lokalisert lavrisiko prostatakreft (definert som stadium ≤T2a, Gleason score ≤6 og PSA < 10ng/ml ved prostatakreftdiagnose (som målt) som hadde fått radikal behandling og ingen biokjemisk tilbakefall av prostataspesifikt antigen ( PSA) var kvalifisert til å delta i denne studien).
9. En historie med (ikke-infeksiøs) interstitiell lungesykdom (ILD)/lungebetennelse som krever steroidbehandling, eller nåværende ILD/lungebetennelse, eller mistenkt ILD/lungebetennelse som ikke kan utelukkes ved bildediagnostikk ved screening;

10. Før studiebehandlingen starter, er det:

    1. Dårlig kontrollert diabetes (fastende blodsukker ≥ 13,3 mmol/L)
    2. Dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥ 140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥ 90 mmHg)
    3. Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
11. Ustabil dyp venetrombose, arteriell trombose og lungeemboli som krever medisinsk intervensjon innen 6 måneder før screening; Infusjonsrelatert trombose ble ekskludert.
12. Pasienter med metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt (meningeale metastaser). Pasienter som hadde fått behandling for hjernemetastaser (strålebehandling eller kirurgi; Pasienter som hadde stoppet strålebehandling og operasjon 2 uker før første dose), og den lange diameteren på hjernemetastaser < 10 mm og stabile hjernemetastaser var kvalifisert for inkludering. Pasienter med kreftmeningitt (meningeal metastase) ble ekskludert selv om de ble behandlet og vurdert som stabile.
13. Pasienter med pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites med kliniske symptomer eller som krever gjentatt drenering;
14. Pasienter med en historie med allergi mot rekombinant humanisert antistoff eller human-mus kimært antistoff eller noen hjelpestoffer av BL-B01D1;
15. Tidligere organtransplantasjon eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (Allo-HSCT);
16. Humant immunsviktvirusantistoff (HIVAb) positivt, aktiv tuberkulose, aktiv hepatitt B-virusinfeksjon (HBV-DNA-kopinummer > 103 IE/ml) eller aktiv hepatitt C-virusinfeksjon (HCV-antistoffpositiv og HCV-RNA > deteksjonsgrense);
17. Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling, slik som alvorlig lungebetennelse, bakteriemi, sepsis, etc.
18. Deltok i en annen klinisk studie innen 4 uker før første dose (beregnet fra tidspunktet for siste dose);
19. Personer som har en historie med psykotropisk narkotikamisbruk og ikke kan være avholdende eller har psykiske lidelser;
20. Eventuelle andre forhold som etterforskeren anså som upassende for deltakelse i rettssaken.