Un estudio de monoterapia BL-B01D1 y terapia combinada BL-B01D1+SI-B003 en pacientes con cáncer de pulmón microcítico en estadio extenso

Criterios de inclusión:

1. Todos los sujetos participaron voluntariamente en el estudio y firmaron el consentimiento informado;
2. Hombre o mujer de ≥18 años y ≤75 años;
3. Tiempo de supervivencia esperado ≥3 meses;
4. ECOG 0-1;

5. Pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso confirmado por histopatología y/o citología (según la estadificación del Grupo de estudio de pulmón de la Administración de veteranos (VALG));

   1. Cohorte_Una cohorte de pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso que no habían respondido o eran intolerantes a 3 o más líneas de terapia antitumoral sistémica. La llamada intolerancia se refiere a los pacientes que han recibido el tratamiento estándar y tienen reacciones adversas de grado 3-4, y los pacientes se niegan a continuar con el régimen original.
   2. Cohorte_B Sujetos en estadio I con falla previa o intolerancia a la terapia estándar para el cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso;
   3. Cohorte_B Pacientes en estadio II que no han recibido ningún tratamiento antitumoral sistémico previo para el cáncer de pulmón microcítico en estadio extenso;
6. Consentimiento para proporcionar muestras de tejido tumoral de archivo (10 secciones sin teñir (antideslizante) muestras quirúrgicas (grosor de 4-5 μm)) o muestras de tejido fresco de lesiones primarias o metastásicas dentro de los 3 años. Si los participantes no pueden proporcionar muestras de tejido tumoral, pueden inscribirse si cumplen con otros criterios de inclusión y exclusión, después de la evaluación del investigador;
7. Debe tener al menos una lesión medible según la definición RECIST v1.1; Las lesiones que habían sido tratadas previamente con radiación podían incluirse en una lesión medible solo si había una progresión definitiva de la enfermedad después de la radioterapia.

8. El nivel de función de los órganos debe cumplir con los siguientes criterios:

   1. Rutina de sangre: hemoglobina (HGB) ≥ 90g/L; Recuento absoluto de neutrófilos (NEUT) ≥ 1,5×10 9 /L; Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100×10 9 /L;
   2. Función renal: creatinina (Cr) ≤ 1,5 LSN o aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥ 50 ml/min (según fórmula de Cockcroft y Gault).
   3. Función hepática: la bilirrubina total (TBIL≤1.5 ULN), la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) fueron todas ≤2.5 ULN, y AST y ALT fueron ambas ≤5.0 ULN cuando hubo metástasis hepática;
   4. función de la coagulación: índice internacional normalizado (INR) ≤1,5 ​​y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤1,5ULN;
   5. sin disfunción cardíaca severa con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥50%;
   6. proteinuria ≤2+ o ≤1000mg/24h;
9. La toxicidad de la terapia antineoplásica previa ha regresado a ≤ grado 1 según lo definido por NCI-CTCAE v5.0 (excepto por anomalías de laboratorio asintomáticas como elevación de ALP, hiperuricemia e hiperglucemia, según lo juzgado por el investigador, y toxicidad sin riesgo de seguridad, como alopecia, neurotoxicidad periférica de grado 2 o disminución de la hemoglobina ≥90 g/L, según lo juzgue el investigador);
10. Para mujeres premenopáusicas en edad fértil, se debe realizar una prueba de embarazo dentro de los 7 días antes del inicio del tratamiento, la prueba de embarazo en suero u orina debe ser negativa y la paciente no debe estar amamantando; Todos los pacientes inscritos deben tomar un método anticonceptivo de barrera adecuado durante todo el ciclo de tratamiento y durante los 6 meses posteriores al final del tratamiento.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con anticuerpos monoclonales EGFR y HER3;
2. La terapia antineoplásica, incluida la quimioterapia, la terapia biológica, la inmunoterapia, la radioterapia definitiva, la cirugía mayor (definida por el investigador) o la terapia dirigida (incluidos los inhibidores de la tirosina quinasa de molécula pequeña), se administró dentro de las 4 semanas o 5 ciclos de vida media (lo que sea más corto) antes de la primera dosis; Medicamentos orales con fluorouracilo como S-1, capecitabina o radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis;
3. Cohort_B Los pacientes en estadio II que habían recibido cualquier tratamiento sistémico previo para SCLC en estadio extenso no fueron elegibles para el estudio;
4. Cohorte_B con antecedentes de inmunoterapia y grado ≥3 irAE o grado ≥2 miocarditis relacionada con el sistema inmunitario, excluidos;
5. Cohorte_B con antecedentes de uso de fármacos inmunomoduladores (incluidos, entre otros, timosina, interleucina-2, interferón, etc.) dentro de los 14 días anteriores a la exclusión de la primera dosis del fármaco del estudio.

6. Antecedentes de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves, incluidas, entre otras, las siguientes:

   1. anomalías graves del ritmo cardíaco o de la conducción, como arritmias ventriculares o bloqueo auriculoventricular de Ⅲ grado que requieren intervención clínica;
   2. intervalo QT prolongado en reposo (QTc > 450 ms en hombres o QTc > 470 ms en mujeres);
   3. infarto de miocardio, angina inestable, angioplastia cardíaca o implantación de stent, injerto de derivación arterial coronaria/arterial periférica, insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis;
7. Enfermedades autoinmunes activas y enfermedades inflamatorias, como el lupus eritematoso sistémico, la psoriasis que requiere tratamiento sistémico, la artritis reumatoide, las enfermedades inflamatorias intestinales y la tiroiditis de Hashimoto, etc., excluyendo la diabetes mellitus tipo I, el hipotiroidismo que solo se puede controlar con terapia de reemplazo y las enfermedades de la piel. sin tratamiento sistémico (como vitíligo y psoriasis);
8. Otros tumores malignos que han progresado o requieren tratamiento dentro de los 5 años antes de la primera dosis, excepto el carcinoma radical de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel, el cáncer de vejiga superficial, la resección radical del carcinoma in situ, como el carcinoma in situ. de mama y cáncer de próstata; Notas: Pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo localizado (definido como estadio ≤T2a, puntaje de Gleason ≤6 y PSA < 10 ng/mL en el momento del diagnóstico de cáncer de próstata (según la medición) que recibieron tratamiento radical y sin recurrencia bioquímica del antígeno prostático específico ( PSA) fueron elegibles para participar en este estudio).
9. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/inflamación pulmonar (no infecciosa) que requiere tratamiento con esteroides, o EPI/inflamación pulmonar actual, o sospecha de EPI/inflamación pulmonar que no se puede descartar mediante imágenes en la selección;

10. Previo al inicio del tratamiento del estudio, existen:

    1. Diabetes mal controlada (glucosa en sangre en ayunas ≥ 13,3 mmol/L)
    2. Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg)
    3. Historia de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
11. Trombosis venosa profunda inestable, trombosis arterial y embolia pulmonar que requieren intervención médica dentro de los 6 meses anteriores a la selección; Se excluyó la trombosis relacionada con la perfusión.
12. Pacientes con metástasis del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa (metástasis meníngea). Los pacientes que habían recibido tratamiento para metástasis cerebrales (radioterapia o cirugía; pacientes que habían interrumpido la radioterapia y la cirugía 2 semanas antes de la primera dosis) y metástasis cerebrales de diámetro largo < 10 mm y metástasis cerebrales estables fueron elegibles para la inclusión. Los pacientes con meningitis cancerosa (metástasis meníngea) fueron excluidos incluso si fueron tratados y considerados estables.
13. Pacientes con derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis con síntomas clínicos o que requieran drenaje repetido;
14. Pacientes con antecedentes de alergia al anticuerpo humanizado recombinante o al anticuerpo quimérico humano-ratón o a cualquier excipiente de BL-B01D1;
15. Trasplante previo de órganos o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (Alo-HSCT);
16. Anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (HIVAb) positivo, tuberculosis activa, infección activa por el virus de la hepatitis B (número de copias de ADN-VHB > 103 UI/ml) o infección activa por el virus de la hepatitis C (anticuerpo VHC positivo y ARN-VHC > límite de detección);
17. Infección activa que requiere tratamiento sistémico, como neumonía grave, bacteriemia, sepsis, etc.
18. Participó en otro ensayo clínico dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis (calculado desde el momento de la última dosis);
19. Las personas que tengan antecedentes de abuso de drogas psicotrópicas y no puedan abstenerse o tengan trastornos mentales;
20. Cualquier otra circunstancia que el investigador considere inapropiada para la participación en el ensayo.