Studie monoterapie BL-B01D1 a kombinované terapie BL-B01D1+SI-B003 u pacientů s rozsáhlým stadiem malobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

1. Všechny subjekty se dobrovolně zúčastnily studie a podepsaly informovaný souhlas;
2. Muž nebo žena ve věku ≥18 let a ≤75 let;
3. Očekávaná doba přežití ≥3 měsíce;
4. ECOG 0-1;

5. Pacienti s malobuněčným karcinomem plic v rozsáhlém stadiu potvrzeným histopatologií a/nebo cytologií (podle stagingu Veterans Administration Lung Study Group (VALG));

   1. Kohorta_Kohorta pacientů s malobuněčným karcinomem plic v rozsáhlém stadiu, kteří selhali nebo netolerovali 3 nebo více linií systémové protinádorové terapie. Takzvaná intolerance se týká pacientů, kteří podstoupili standardní léčbu a mají nežádoucí účinky stupně 3-4 a pacienti odmítají pokračovat v původním režimu.
   2. Subjekty kohorty_B stádia I s předchozím selháním nebo nesnášenlivostí standardní terapie rozsáhlého stadia malobuněčného karcinomu plic;
   3. Pacienti v kohortě_B stadia II, kteří nedostávali žádnou předchozí systémovou protinádorovou léčbu rozsáhlého stadia malobuněčného karcinomu plic;
6. Souhlas s poskytnutím archivních vzorků nádorové tkáně (10 nebarvených řezů (protiskluzové) chirurgických vzorků (tloušťka 4-5μm)) nebo čerstvých vzorků tkáně z primárních nebo metastatických lézí do 3 let. Pokud účastníci nemohou poskytnout vzorky nádorové tkáně, mohou být po vyhodnocení zkoušejícím zapsáni, pokud splňují další kritéria pro zařazení a vyloučení;
7. Musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi podle definice RECIST v1.1; Léze, které byly dříve léčeny ozařováním, mohly být zahrnuty do měřitelné léze pouze v případě, že po ozařování došlo k určité progresi onemocnění.

8. Úroveň funkce orgánu musí splňovat následující kritéria:

   1. Krevní rutina: hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/l; Absolutní počet neutrofilů (NEUT) ≥ 1,5×109/l; počet krevních destiček (PLT) ≥ 100x109/l;
   2. Renální funkce: kreatinin (Cr) ≤ 1,5 ULN nebo clearance kreatininu (Ccr) ≥ 50 ml/min (podle Cockcroftova a Gaultova vzorce).
   3. Funkce jater: celkový bilirubin (TBIL≤1,5 ULN), alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) byly všechny ≤2,5 ULN a AST i ALT byly obě ≤5,0 ULN, když byly přítomny jaterní metastázy;
   4. koagulační funkce: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5 ​​a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5ULN;
   5. žádná závažná srdeční dysfunkce s ejekční frakcí levé komory ≥50 %;
   6. proteinurie ≤2+ nebo ≤1000 mg/24h;
9. Toxicita předchozí antineoplastické terapie se vrátila na ≤ stupeň 1, jak je definováno NCI-CTCAE v5.0 (s výjimkou asymptomatických laboratorních abnormalit, jako je elevace ALP, hyperurikémie a hyperglykémie, podle posouzení zkoušejícího, a toxicity bez bezpečnostního rizika, jako je např. alopecie, periferní neurotoxicita 2. stupně nebo snížený hemoglobin ≥90 g/l, podle posouzení zkoušejícího);
10. U premenopauzálních žen ve fertilním věku musí být proveden těhotenský test do 7 dnů před zahájením léčby, těhotenský test v séru nebo moči musí být negativní, pacientka nesmí být v laktaci; Všechny zařazené pacientky by měly užívat adekvátní bariérovou antikoncepci během celého léčebného cyklu a ještě 6 měsíců po ukončení léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba monoklonálními protilátkami EGFR a HER3;
2. Antineoplastická léčba, včetně chemoterapie, biologické léčby, imunoterapie, definitivní radioterapie, velký chirurgický zákrok (definovaný zkoušejícím) nebo cílená léčba (včetně nízkomolekulárních inhibitorů tyrozinkinázy), byla podána během 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou; Perorální fluorouracil jako S-1, kapecitabin nebo paliativní radioterapie během 2 týdnů před první dávkou;
3. Pacienti v kohortě_B stadia II, kteří podstoupili jakoukoli předchozí systémovou terapii pro rozsáhlé stadium SCLC, nebyli způsobilí pro studii;
4. kohorta_B s imunoterapií v anamnéze a irAE stupně ≥3 nebo imunitně podmíněná myokarditida stupně ≥2, vyloučena;
5. Skupina_B s anamnézou užívání imunomodulačních léčiv (včetně, ale bez omezení, thymosinu, interleukinu-2, interferonu atd.) během 14 dnů před první dávkou studovaného léčiva byla vyloučena.

6. Závažná kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění v anamnéze, mimo jiné včetně:

   1. závažné abnormality srdečního rytmu nebo vedení, jako jsou ventrikulární arytmie nebo atrioventrikulární blok Ⅲ stupně vyžadující klinickou intervenci;
   2. prodloužený QT interval v klidu (QTc > 450 msec u mužů nebo QTc > 470 msec u žen);
   3. infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, srdeční angioplastika nebo implantace stentu, bypass koronární tepny/periferní tepny, městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), cerebrovaskulární příhoda nebo přechodný ischemický záchvat během 6 měsíců před první dávkou;
7. Aktivní autoimunitní onemocnění a zánětlivá onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes, psoriáza vyžadující systémovou léčbu, revmatoidní artritida, zánětlivá střevní onemocnění a Hashimotova tyreoiditida atd., s výjimkou diabetes mellitus I. typu, hypotyreóza, kterou lze kontrolovat pouze substituční terapií, a kožní onemocnění bez systémové léčby (jako je vitiligo a psoriáza);
8. Jiné zhoubné nádory, které progredovaly nebo vyžadují léčbu během 5 let před první dávkou, s výjimkou radikálního bazaliomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, radikální resekce karcinomu in situ, jako je carcinoma in situ rakoviny prsu a prostaty; Poznámky: Pacienti s lokalizovaným karcinomem prostaty s nízkým rizikem (definovaným jako stadium ≤T2a, Gleasonovo skóre ≤6 a PSA < 10 ng/ml při diagnóze karcinomu prostaty (jak bylo změřeno), kteří podstoupili radikální léčbu a bez biochemické recidivy prostatického specifického antigenu ( PSA) byli způsobilí k účasti v této studii).
9. Anamnéza (neinfekční) intersticiální plicní choroby (ILD)/zánět plic vyžadující léčbu steroidy nebo aktuální ILD/zánět plic nebo suspektní intersticiální plicní onemocnění/zánět plic, které nelze vyloučit zobrazením při screeningu;

10. Před zahájením studijní léčby existují:

    1. Špatně kontrolovaný diabetes (glykémie nalačno ≥ 13,3 mmol/l)
    2. Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mmHg)
    3. Anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
11. Nestabilní hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza a plicní embolie vyžadující lékařskou intervenci do 6 měsíců před screeningem; Trombóza související s infuzí byla vyloučena.
12. Pacienti s metastázami do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidou (meningeální metastázy). Pacienti, kteří podstoupili léčbu mozkových metastáz (radioterapie nebo chirurgický zákrok; pacienti, kteří ukončili radioterapii a chirurgický zákrok 2 týdny před první dávkou) a dlouhý průměr mozkových metastáz < 10 mm a stabilní mozkové metastázy, byli způsobilí k zařazení. Pacienti s rakovinnou meningitidou (meningeální metastázy) byli vyloučeni, i když byli léčeni a byli posouzeni jako stabilní.
13. Pacienti s pleurálním výpotkem, perikardiálním výpotkem nebo ascitem s klinickými příznaky nebo vyžadujícími opakovanou drenáž;
14. Pacienti s alergií na rekombinantní humanizovanou protilátku nebo lidskou-myší chimérickou protilátku nebo na kteroukoli pomocnou látku BL-B01D1;
15. Předchozí transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (Allo-HSCT);
16. Pozitivní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIVAb), aktivní tuberkulóza, aktivní infekce virem hepatitidy B (počet kopií HBV-DNA > 103 IU/ml) nebo aktivní infekce virem hepatitidy C (pozitivní HCV protilátky a HCV-RNA > detekční limit);
17. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, jako je těžká pneumonie, bakteriémie, sepse atd.
18. Účast na další klinické studii během 4 týdnů před první dávkou (počítáno od doby poslední dávky);
19. Osoby, které v minulosti užívaly psychotropní látky a nemohou být abstinenty nebo mají duševní poruchy;
20. Jakékoli další okolnosti, které vyšetřovatel považoval za nevhodné pro účast v procesu.