Een onderzoek naar BL-B01D1-monotherapie en BL-B01D1+SI-B003-combinatietherapie bij patiënten met kleincellige longkanker in een uitgebreid stadium

Inclusiecriteria:

1. Alle proefpersonen namen vrijwillig deel aan het onderzoek en ondertekenden geïnformeerde toestemming;
2. Man of vrouw ≥18 jaar en ≤75 jaar;
3. Verwachte overlevingstijd ≥3 maanden;
4. ECOG 0-1;

5. Patiënten met kleincellige longkanker in een uitgebreid stadium bevestigd door histopathologie en/of cytologie (volgens Veterans Administration Lung Study Group (VALG) stadiëring);

   1. Cohort_Een cohort van patiënten met kleincellige longkanker in een uitgebreid stadium bij wie drie of meer lijnen van systemische antitumortherapie hadden gefaald of intolerant waren. De zogenaamde intolerantie verwijst naar de patiënten die een standaardbehandeling hebben gekregen en graad 3-4 bijwerkingen hebben, en de patiënten weigeren het oorspronkelijke regime voort te zetten.
   2. Cohort_B Proefpersonen in stadium I met eerder falen of intolerantie voor standaardtherapie voor kleincellige longkanker in een uitgebreid stadium;
   3. Cohort_B Stadium II-patiënten die geen eerdere systemische antitumortherapie hebben gekregen voor kleincellige longkanker in een uitgebreid stadium;
6. Toestemming om binnen 3 jaar gearchiveerde tumorweefselmonsters (10 ongekleurde secties (antislip) chirurgische monsters (dikte 4-5μm)) of verse weefselmonsters van primaire of metastatische laesies te verstrekken. Als deelnemers geen tumorweefselmonsters kunnen verstrekken, kunnen ze worden ingeschreven als ze voldoen aan andere in- en exclusiecriteria, na de evaluatie van de onderzoeker;
7. Moet ten minste één meetbare laesie hebben volgens de RECIST v1.1-definitie; Laesies die eerder met bestraling waren behandeld, konden alleen in een meetbare laesie worden opgenomen als er duidelijke ziekteprogressie was na bestralingstherapie.

8. Het orgaanfunctieniveau moet aan de volgende criteria voldoen:

   1. Bloedroutine: hemoglobine (HGB) ≥ 90g/L; Absoluut aantal neutrofielen (NEUT) ≥ 1,5×10 9 /L; Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 100×10 9 /L;
   2. Nierfunctie: creatinine (Cr) ≤1,5 ​​ULN, of creatinineklaring (Ccr) ≥50 ml/min (volgens formule van Cockcroft en Gault).
   3. Leverfunctie: totaal bilirubine (TBIL≤1,5 ULN), alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) waren allemaal ≤2,5 ULN, en ASAT en ALAT waren beide ≤5,0 ULN wanneer levermetastasen aanwezig waren;
   4. stollingsfunctie: internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5 ​​en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5ULN;
   5. geen ernstige cardiale disfunctie met linkerventrikelejectiefractie ≥50%;
   6. proteïnurie ≤2+ of ≤1000 mg/24u;
9. Toxiciteit van eerdere antineoplastische therapie is teruggekeerd naar ≤ graad 1 zoals gedefinieerd door NCI-CTCAE v5.0 (behalve voor asymptomatische laboratoriumafwijkingen zoals ALP-verhoging, hyperurikemie en hyperglycemie, zoals beoordeeld door de onderzoeker, en toxiciteit zonder veiligheidsrisico, zoals alopecia, graad 2 perifere neurotoxiciteit of verlaagd hemoglobinegehalte ≥ 90 g/l, zoals beoordeeld door de onderzoeker);
10. Voor premenopauzale vrouwen die zwanger kunnen worden, moet binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling een zwangerschapstest worden uitgevoerd, de serum- of urinezwangerschapstest moet negatief zijn en de patiënt mag geen borstvoeding geven; Alle ingeschreven patiënten dienen tijdens de gehele behandelingscyclus en gedurende 6 maanden na het einde van de behandeling adequate barrière-anticonceptie te gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere behandeling met EGFR en HER3 monoklonale antilichamen;
2. Antineoplastische therapie, waaronder chemotherapie, biologische therapie, immunotherapie, definitieve radiotherapie, grote operatie (gedefinieerd door de onderzoeker) of gerichte therapie (inclusief kleinmoleculaire tyrosinekinaseremmers), is toegediend binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke van de twee ook is). korter) vóór de eerste dosis; Orale fluorouracil-geneesmiddelen zoals S-1, capecitabine of palliatieve radiotherapie binnen 2 weken vóór de eerste dosis;
3. Cohort_B Fase II-patiënten die eerder systemische therapie hadden gekregen voor SCLC in een uitgebreide fase kwamen niet in aanmerking voor de studie;
4. Cohort_B met een voorgeschiedenis van immunotherapie en graad ≥3 irAE of graad ≥2 immuungerelateerde myocarditis, uitgesloten;
5. Cohort_B met een geschiedenis van gebruik van immunomodulerende geneesmiddelen (inclusief maar niet beperkt tot thymosine, interleukine-2, interferon, enz.) binnen 14 dagen voordat de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel werd uitgesloten.

6. Een voorgeschiedenis van ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot:

   1. ernstige hartritme- of geleidingsafwijkingen, zoals ventriculaire aritmieën of Ⅲ graad atrioventriculair blok dat klinische interventie vereist;
   2. verlengd QT-interval in rust (QTc > 450 msec bij mannen of QTc > 470 msec bij vrouwen);
   3. myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, cardiale angioplastiek of stentimplantatie, bypassoperatie van de kransslagader/perifere arterie, New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden vóór de eerste dosis;
7. Actieve auto-immuunziekten en ontstekingsziekten, zoals systemische lupus erythematosus, psoriasis die systemische behandeling vereist, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekten en thyroïditis van Hashimoto, enz., met uitzondering van type I diabetes mellitus, hypothyreoïdie die alleen onder controle kan worden gehouden door substitutietherapie, en huidziekten zonder systemische behandeling (zoals vitiligo en psoriasis);
8. Andere kwaadaardige tumoren die gevorderd zijn of behandeling vereisen binnen 5 jaar vóór de eerste dosis, behalve radicaal basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, radicale resectie van carcinoom in situ, zoals carcinoma in situ van de borst en prostaatkanker; Opmerkingen: Patiënten met gelokaliseerde prostaatkanker met een laag risico (gedefinieerd als stadium ≤T2a, Gleason-score ≤6 en PSA < 10 ng/ml bij de diagnose prostaatkanker (zoals gemeten) die een radicale behandeling hadden ondergaan en geen biochemisch recidief van prostaatspecifiek antigeen ( PSA) kwamen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek).
9. Een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) interstitiële longziekte (ILD)/longontsteking die behandeling met corticosteroïden vereist, of huidige ILD/longontsteking, of vermoedelijke ILD/longontsteking die niet kan worden uitgesloten door middel van beeldvorming bij screening;

10. Voorafgaand aan de start van de studiebehandeling zijn er:

    1. Slecht gecontroleerde diabetes (nuchtere bloedglucose ≥ 13,3 mmol/L)
    2. Slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 140 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 90 mmHg)
    3. Geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
11. Instabiele diepe veneuze trombose, arteriële trombose en longembolie waarvoor medische interventie binnen 6 maanden vóór screening vereist is; Infusiegerelateerde trombose was uitgesloten.
12. Patiënten met metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis (meningeale metastasen). Patiënten die een behandeling hadden ondergaan voor hersenmetastasen (radiotherapie of operatie; patiënten die 2 weken voor de eerste dosis waren gestopt met radiotherapie en operatie), en de lange diameter van hersenmetastasen < 10 mm en stabiele hersenmetastasen kwamen in aanmerking voor opname. Patiënten met kankerachtige meningitis (meningeale metastase) werden uitgesloten, zelfs als ze werden behandeld en als stabiel werden beoordeeld.
13. Patiënten met pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites met klinische symptomen of waarbij herhaalde drainage nodig is;
14. Patiënten met een voorgeschiedenis van allergie voor recombinant gehumaniseerd antilichaam of chimeer antilichaam van mens en muis of voor een van de hulpstoffen van BL-B01D1;
15. Eerdere orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (Allo-HSCT);
16. Humaan immunodeficiëntievirus antilichaam (HIVAB) positief, actieve tuberculose, actieve hepatitis B virusinfectie (HBV-DNA kopie aantal > 103 IE/ml) of actieve hepatitis C virusinfectie (HCV antilichaam positief en HCV-RNA > detectielimiet);
17. Actieve infectie die systemische behandeling vereist, zoals ernstige longontsteking, bacteriëmie, sepsis, enz.
18. Deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek binnen 4 weken voor de eerste dosis (berekend vanaf het tijdstip van de laatste dosis);
19. Personen met een voorgeschiedenis van misbruik van psychofarmaca en die niet kunnen onthouden of psychische stoornissen hebben;
20. Alle andere omstandigheden die de onderzoeker ongepast achtte voor deelname aan het onderzoek.