Исследование монотерапии BL-B01D1 и комбинированной терапии BL-B01D1+SI-B003 у пациентов с распространенной стадией мелкоклеточного рака легкого

Критерии включения:

1. Все субъекты добровольно участвовали в исследовании и подписали информированное согласие;
2. Мужчина или женщина в возрасте ≥18 лет и ≤75 лет;
3. Ожидаемое время выживания ≥3 месяцев;
4. ЭКОГ 0-1;

5. Пациенты с мелкоклеточным раком легкого на обширной стадии, подтвержденным гистопатологией и/или цитологией (в соответствии со стадией группы по изучению легких для ветеранов (VALG);

   1. Cohort_Когорта пациентов с распространенной стадией мелкоклеточного рака легкого, у которых 3 или более линий системной противоопухолевой терапии оказались неэффективными или непереносимыми. К так называемой непереносимости относятся больные, получившие стандартное лечение и имеющие побочные реакции 3-4 степени, и больные отказываются от продолжения исходной схемы.
   2. Cohort_B Пациенты со стадией I, у которых в анамнезе была неудача или непереносимость стандартной терапии мелкоклеточного рака легкого на обширной стадии;
   3. Cohort_B Пациенты со стадией II, которые ранее не получали какой-либо системной противоопухолевой терапии по поводу распространенного мелкоклеточного рака легкого;
6. Согласие на предоставление архивных образцов опухолевой ткани (10 неокрашенных срезов (противоскользящих) хирургических препаратов (толщина 4-5 мкм)) или свежих образцов тканей из первичных или метастатических поражений в течение 3 лет. Если участники не могут предоставить образцы опухолевой ткани, они могут быть зачислены, если они соответствуют другим критериям включения и исключения, после оценки исследователя;
7. Должен иметь хотя бы одно измеримое поражение в соответствии с определением RECIST v1.1; Поражения, которые ранее подвергались лучевой терапии, могли быть включены в измеримые поражения только в том случае, если после лучевой терапии наблюдалось определенное прогрессирование заболевания.

8. Уровень функции органа должен соответствовать следующим критериям:

   1. Общий анализ крови: гемоглобин (HGB) ≥ 90 г/л; Абсолютное количество нейтрофилов (NEUT) ≥ 1,5×10 9 /л; Количество тромбоцитов (PLT) ≥ 100×10 9 /л;
   2. Функция почек: креатинин (Кр) ≤1,5 ​​ВГН или клиренс креатинина (Кк) ≥50 мл/мин (по формуле Кокрофта и Голта).
   3. Функция печени: общий билирубин (ТБИЛ ≤ 1,5 ВГН), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) были ≤ 2,5 ВГН, а АСТ и АЛТ были ≤ 5,0 ВГН при наличии метастазов в печени;
   4. функция свертывания крови: международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 ​​и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5ВГН;
   5. отсутствие тяжелой сердечной дисфункции с фракцией выброса левого желудочка ≥50%;
   6. протеинурия ≤2+ или ≤1000 мг/24 ч;
9. Токсичность предыдущей противоопухолевой терапии вернулась к степени ≤ 1, как определено NCI-CTCAE v5.0 (за исключением бессимптомных лабораторных отклонений, таких как повышение ЩФ, гиперурикемия и гипергликемия, по оценке исследователя, и токсичности без риска для безопасности, такой как алопеция, периферическая нейротоксичность 2 степени или снижение гемоглобина ≥90 г/л по оценке исследователя);
10. Для женщин в пременопаузе с детородным потенциалом тест на беременность должен быть выполнен в течение 7 дней до начала лечения, тест на беременность в сыворотке или моче должен быть отрицательным, и пациентка не должна быть в период лактации; Все зарегистрированные пациенты должны принимать адекватную барьерную контрацепцию в течение всего цикла лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения.

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение моноклональными антителами к EGFR и HER3;
2. Противоопухолевую терапию, включая химиотерапию, биологическую терапию, иммунотерапию, радикальную лучевую терапию, обширное хирургическое вмешательство (по определению исследователя) или таргетную терапию (включая низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы), назначали в течение 4 недель или 5 циклов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы; Пероральные препараты фторурацила, такие как S-1, капецитабин или паллиативная лучевая терапия в течение 2 недель до первой дозы;
3. Когорта_B Пациенты со стадией II, которые ранее получали какую-либо системную терапию по поводу распространенной стадии SCLC, не подходили для исследования;
4. Когорта_B с иммунотерапией в анамнезе и irAE степени ≥3 или иммуноассоциированным миокардитом степени ≥2, исключена;
5. Когорта_B с использованием в анамнезе иммуномодулирующих препаратов (включая, помимо прочего, тимозин, интерлейкин-2, интерферон и т. д.) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата была исключена.

6. История тяжелых сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, включая, но не ограничиваясь:

   1. тяжелые нарушения сердечного ритма или проводимости, такие как желудочковые аритмии или атриовентрикулярная блокада Ⅲ степени, требующая клинического вмешательства;
   2. удлинение интервала QT в покое (QTc > 450 мс у мужчин или QTc > 470 мс у женщин);
   3. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, сердечная ангиопластика или имплантация стента, аортокоронарное/периферическое шунтирование, застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в течение 6 месяцев до первой дозы;
7. Активные аутоиммунные заболевания и воспалительные заболевания, такие как системная красная волчанка, псориаз, требующий системного лечения, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника и тиреоидит Хашимото и др., за исключением сахарного диабета I типа, гипотиреоз, контролируемый только заместительной терапией, кожные заболевания без системного лечения (например, при витилиго и псориазе);
8. Другие злокачественные опухоли, которые прогрессировали или требуют лечения в течение 5 лет до введения первой дозы, за исключением радикальной базальноклеточной карциномы кожи, плоскоклеточной карциномы кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, радикальной резекции карциномы in situ, такой как карцинома in situ молочной железы и рака простаты; Примечания: пациенты с локализованным раком предстательной железы низкого риска (стадия ≤T2a, оценка по шкале Глисона ≤6 и уровень ПСА <10 нг/мл при диагностике рака предстательной железы (согласно измерению), которые получили радикальное лечение и не имели биохимического рецидива специфического антигена простаты ( PSA) имели право участвовать в этом исследовании).
9. Наличие в анамнезе (неинфекционного) интерстициального заболевания легких (ИЗЛ)/воспаления легких, требующего лечения стероидами, или текущего ИЗЛ/воспаления легких, или подозрения на ИЗЛ/воспаление легких, которые нельзя исключить с помощью визуализации при скрининге;

10. Перед началом исследуемого лечения необходимо:

    1. Плохо контролируемый диабет (глюкоза крови натощак ≥ 13,3 ммоль/л)
    2. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥ 140 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 90 мм рт.ст.)
    3. Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
11. Нестабильный тромбоз глубоких вен, артериальный тромбоз и тромбоэмболия легочной артерии, требующие медицинского вмешательства в течение 6 месяцев до скрининга; Инфузионный тромбоз был исключен.
12. Пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозным менингитом (менингеальные метастазы). Пациенты, получавшие лечение метастазов в головной мозг (лучевая терапия или хирургическое вмешательство; пациенты, прекратившие лучевую терапию и хирургическое вмешательство за 2 недели до первой дозы), а также метастазы в головной мозг большого диаметра <10 мм и стабильные метастазы в головной мозг подходили для включения. Пациенты с раковым менингитом (менингеальные метастазы) были исключены, даже если они получали лечение и оценивались как стабильные.
13. Пациенты с плевральным выпотом, перикардиальным выпотом или асцитом с клиническими симптомами или требующие повторного дренирования;
14. Пациенты с аллергией в анамнезе на рекомбинантное гуманизированное антитело или химерное антитело человека-мыши или на любые вспомогательные вещества BL-B01D1;
15. предшествующая трансплантация органов или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК);
16. Положительный результат на антитела к вирусу иммунодефицита человека (HIVAb), активный туберкулез, активная инфекция вируса гепатита В (количество копий ДНК HBV > 103 МЕ/мл) или активная инфекция вируса гепатита С (положительный результат на антитела к ВГС и РНК ВГС > предел обнаружения);
17. Активная инфекция, требующая системного лечения, например тяжелая пневмония, бактериемия, сепсис и др.
18. Участвовал в другом клиническом исследовании в течение 4 недель до первой дозы (рассчитано со времени последней дозы);
19. Лица, которые в анамнезе злоупотребляли психотропными средствами и не могут воздерживаться от употребления алкоголя или имеют психические расстройства;
20. Иные обстоятельства, которые следователь сочтет неуместными для участия в судебном разбирательстве.