Uno studio sulla monoterapia BL-B01D1 e sulla terapia combinata BL-B01D1+SI-B003 in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso

Criterio di inclusione:

1. Tutti i soggetti hanno partecipato volontariamente allo studio e hanno firmato il consenso informato;
2. Maschio o femmina di età ≥18 anni e ≤75 anni;
3. Tempo di sopravvivenza atteso ≥3 mesi;
4. ECOG 0-1;

5. Pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso confermato da istopatologia e/o citologia (secondo la stadiazione del Veterans Administration Lung Study Group (VALG));

   1. Coorte_Una coorte di pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso che avevano fallito o erano intolleranti a 3 o più linee di terapia antitumorale sistemica. La cosiddetta intolleranza si riferisce ai pazienti che hanno ricevuto un trattamento standard e hanno reazioni avverse di grado 3-4 e i pazienti si rifiutano di continuare il regime originale.
   2. Coorte_B Soggetti in stadio I con precedente fallimento o intolleranza alla terapia standard per carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso;
   3. Coorte_B Pazienti in stadio II che non hanno ricevuto alcuna precedente terapia antitumorale sistemica per carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso;
6. Consenso a fornire campioni di tessuto tumorale d'archivio (campioni chirurgici di 10 sezioni non colorate (antiscivolo) (spessore 4-5 μm)) o campioni di tessuto fresco da lesioni primarie o metastatiche entro 3 anni. Se i partecipanti non possono fornire campioni di tessuto tumorale, possono essere arruolati se soddisfano altri criteri di inclusione ed esclusione, dopo la valutazione dello sperimentatore;
7. Deve avere almeno una lesione misurabile secondo la definizione RECIST v1.1; Lesioni che erano state precedentemente trattate con radiazioni potevano essere incluse in una lesione misurabile solo se c'era una progressione definita della malattia dopo la radioterapia.

8. Il livello di funzione dell'organo deve soddisfare i seguenti criteri:

   1. Routine ematica: emoglobina (HGB) ≥ 90 g/L; Conta assoluta dei neutrofili (NEUT) ≥ 1,5×10 9 /L; Conta piastrinica (PLT) ≥ 100×10 9 /L;
   2. Funzionalità renale: creatinina (Cr) ≤1,5 ​​ULN o clearance della creatinina (Ccr) ≥50 mL/min (secondo la formula di Cockcroft e Gault).
   3. Funzionalità epatica: bilirubina totale (TBIL≤1,5 ULN), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) erano tutte ≤2,5 ULN e AST e ALT erano entrambe ≤5,0 ULN in presenza di metastasi epatiche;
   4. funzione della coagulazione: rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤1,5 ​​e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5ULN;
   5. nessuna grave disfunzione cardiaca con frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥50%;
   6. proteinuria ≤2+ o ≤1000mg/24h;
9. La tossicità della precedente terapia antineoplastica è tornata al grado ≤ 1 come definito da NCI-CTCAE v5.0 (ad eccezione delle anomalie di laboratorio asintomatiche come aumento di ALP, iperuricemia e iperglicemia, a giudizio dello sperimentatore, e tossicità senza rischio per la sicurezza, come alopecia, neurotossicità periferica di grado 2 o riduzione dell'emoglobina ≥90 g/L, a giudizio dello sperimentatore);
10. Per le donne in premenopausa in età fertile, deve essere eseguito un test di gravidanza entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento, il test di gravidanza su siero o sulle urine deve essere negativo e la paziente non deve essere in allattamento; Tutti i pazienti arruolati devono assumere un adeguato contraccettivo di barriera durante l'intero ciclo di trattamento e per 6 mesi dopo la fine del trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con anticorpi monoclonali EGFR e HER3;
2. La terapia antineoplastica, inclusa la chemioterapia, la terapia biologica, l'immunoterapia, la radioterapia definitiva, la chirurgia maggiore (definita dallo sperimentatore) o la terapia mirata (inclusi gli inibitori della tirosin-chinasi a piccole molecole), è stata somministrata entro 4 settimane o 5 cicli di emivita (a seconda di quale sia più breve) prima della prima dose; Farmaci a base di fluorouracile orale come S-1, capecitabina o radioterapia palliativa entro 2 settimane prima della prima dose;
3. I pazienti della coorte_B in stadio II che avevano ricevuto una precedente terapia sistemica per SCLC in stadio esteso non erano eleggibili per lo studio;
4. Coorte_B con una storia di immunoterapia e irAE di grado ≥3 o miocardite immuno-correlata di grado ≥2, esclusa;
5. Coorte_B con anamnesi di utilizzo di farmaci immunomodulatori (inclusi ma non limitati a timosina, interleuchina-2, interferone, ecc.) entro 14 giorni prima che fosse esclusa la prima dose del farmaco in studio.

6. Una storia di gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, inclusi ma non limitati a:

   1. gravi anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione, come aritmie ventricolari o blocco atrioventricolare di grado Ⅲ che richiedono un intervento clinico;
   2. intervallo QT prolungato a riposo (QTc > 450 msec negli uomini o QTc > 470 msec nelle donne);
   3. infarto miocardico, angina instabile, angioplastica cardiaca o impianto di stent, innesto di bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della prima dose;
7. Malattie autoimmuni attive e malattie infiammatorie, come il lupus eritematoso sistemico, la psoriasi che richiede un trattamento sistemico, l'artrite reumatoide, le malattie infiammatorie intestinali e la tiroidite di Hashimoto, ecc., escluso il diabete mellito di tipo I, l'ipotiroidismo che può essere controllato solo con la terapia sostitutiva e le malattie della pelle senza trattamento sistemico (come vitiligine e psoriasi);
8. Altri tumori maligni che sono progrediti o richiedono un trattamento entro 5 anni prima della prima dose, ad eccezione del carcinoma basocellulare radicale della pelle, del carcinoma a cellule squamose della pelle, del carcinoma superficiale della vescica, della resezione radicale del carcinoma in situ, come il carcinoma in situ del seno e cancro alla prostata; Note: Pazienti con carcinoma prostatico localizzato a basso rischio (definito come stadio ≤T2a, punteggio di Gleason ≤6 e PSA <10 ng/mL alla diagnosi di carcinoma prostatico (come misurato) che avevano ricevuto un trattamento radicale e nessuna recidiva biochimica dell'antigene prostatico specifico ( PSA) erano idonei a partecipare a questo studio).
9. Una storia di malattia polmonare interstiziale (ILD) (non infettiva)/infiammazione polmonare che richiede un trattamento con steroidi, o ILD/infiammazione polmonare in corso o sospetta ILD/infiammazione polmonare che non può essere esclusa mediante imaging allo screening;

10. Prima di iniziare il trattamento in studio, ci sono:

    1. Diabete scarsamente controllato (glicemia a digiuno ≥ 13,3 mmol/L)
    2. Ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg)
    3. Storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
11. Trombosi venosa profonda instabile, trombosi arteriosa ed embolia polmonare che richiedono un intervento medico entro 6 mesi prima dello screening; La trombosi correlata all'infusione è stata esclusa.
12. Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa (metastasi meningee). I pazienti che avevano ricevuto un trattamento per metastasi cerebrali (radioterapia o intervento chirurgico; pazienti che avevano interrotto la radioterapia e l'intervento chirurgico 2 settimane prima della prima dose) e il lungo diametro delle metastasi cerebrali < 10 mm e le metastasi cerebrali stabili erano idonei per l'inclusione. I pazienti con meningite cancerosa (metastasi meningee) sono stati esclusi anche se trattati e giudicati stabili.
13. Pazienti con versamento pleurico, versamento pericardico o ascite con sintomi clinici o che richiedono ripetuti drenaggi;
14. Pazienti con una storia di allergia all'anticorpo umanizzato ricombinante o all'anticorpo chimerico di topo umano o a qualsiasi eccipiente di BL-B01D1;
15. Precedente trapianto di organi o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (Allo-HSCT);
16. Anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIVAb) positivo, tubercolosi attiva, infezione da virus dell'epatite B attiva (numero di copie HBV-DNA > 103 UI/ml) o infezione da virus dell'epatite C attiva (anticorpo HCV positivo e HCV-RNA > limite di rilevamento);
17. Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico, come polmonite grave, batteriemia, sepsi, ecc.
18. Partecipazione a un altro studio clinico entro 4 settimane prima della prima dose (calcolata dal momento dell'ultima dose);
19. Persone che hanno una storia di abuso di droghe psicotrope e non possono essere astinenti o hanno disturbi mentali;
20. Qualsiasi altra circostanza che l'investigatore ritenesse inappropriata per la partecipazione al processo.