En undersøgelse af BL-B01D1 monoterapi og BL-B01D1+SI-B003 kombinationsterapi hos patienter med omfattende småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

1. Alle forsøgspersoner deltog frivilligt i undersøgelsen og underskrev informeret samtykke;
2. Mand eller kvinde i alderen ≥18 år og ≤75 år;
3. Forventet overlevelsestid ≥3 måneder;
4. ECOG 0-1;

5. Patienter med omfattende småcellet lungecancer bekræftet af histopatologi og/eller cytologi (ifølge Veterans Administration Lung Study Group (VALG) stadieinddeling);

   1. Kohorte_En kohorte af patienter med småcellet lungecancer i omfattende stadier, som havde svigtet eller var intolerante over for 3 eller flere linjer af systemisk antitumorbehandling. Den såkaldte intolerance refererer til de patienter, der har modtaget standardbehandling og har grad 3-4 bivirkninger, og patienterne nægter at fortsætte den oprindelige kur.
   2. Cohort_B Fase I forsøgspersoner med tidligere svigt eller intolerance over for standardterapi for småcellet lungecancer i omfattende stadie;
   3. Cohort_B Stadium II-patienter, som ikke har modtaget nogen tidligere systemisk antitumorterapi for småcellet lungecancer i omfattende stadie;
6. Samtykke til at levere arkiverede tumorvævsprøver (10 ufarvede snit (anti-slip) kirurgiske prøver (tykkelse 4-5μm)) eller friske vævsprøver fra primære eller metastatiske læsioner inden for 3 år. Hvis deltagerne ikke kan levere tumorvævsprøver, kan de tilmeldes, hvis de opfylder andre inklusions- og eksklusionskriterier, efter undersøgelsen af ​​investigator;
7. Skal have mindst én målbar læsion i henhold til RECIST v1.1 definition; Læsioner, der tidligere var blevet behandlet med strålebehandling, kunne kun indgå i en målbar læsion, hvis der var sikker sygdomsprogression efter strålebehandling.

8. Organfunktionsniveau skal opfylde følgende kriterier:

   1. Blodrutine: hæmoglobin (HGB) ≥ 90g/L; Absolut neutrofiltal (NEUT) ≥ 1,5×109/L; Blodpladeantal (PLT) ≥ 100x109/L;
   2. Nyrefunktion: kreatinin (Cr) ≤1,5 ​​ULN eller kreatininclearance (Ccr) ≥50 ml/min (ifølge Cockcroft og Gaults formel).
   3. Leverfunktion: total bilirubin (TBIL≤1,5 ULN), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) var alle ≤2,5 ULN, og AST og ALT var begge ≤5,0 ULN, når levermetastaser var til stede;
   4. koagulationsfunktion: international normaliseret ratio (INR) ≤1,5 ​​og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤1,5ULN;
   5. ingen alvorlig hjertedysfunktion med venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥50 %;
   6. proteinuri ≤2+ eller ≤1000 mg/24 timer;
9. Toksiciteten af ​​tidligere antineoplastisk behandling er vendt tilbage til ≤ grad 1 som defineret af NCI-CTCAE v5.0 (bortset fra asymptomatiske laboratorieabnormiteter såsom ALP-forhøjelse, hyperurikæmi og hyperglykæmi, som vurderet af investigator, og toksicitet uden sikkerhedsrisiko, som f.eks. alopeci, grad 2 perifer neurotoksicitet eller nedsat hæmoglobin ≥90g/L, som vurderet af investigator);
10. For præmenopausale kvinder i den fødedygtige alder skal der udføres en graviditetstest inden for 7 dage før behandlingsstart, serum- eller uringraviditetstesten skal være negativ, og patienten må ikke være ammende; Alle tilmeldte patienter bør tage passende barriereprævention under hele behandlingscyklussen og i 6 måneder efter behandlingens afslutning.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med EGFR og HER3 monoklonale antistoffer;
2. Antineoplastisk terapi, herunder kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, definitiv strålebehandling, større kirurgi (defineret af investigator) eller målrettet terapi (inklusive små molekyle tyrosinkinasehæmmere), er blevet administreret inden for 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortere) før den første dosis; Orale fluorouracil-lægemidler såsom S-1, capecitabin eller palliativ strålebehandling inden for 2 uger før den første dosis;
3. Cohort_B Stadium II-patienter, som havde modtaget nogen tidligere systemisk terapi for omfattende SCLC, var ikke kvalificerede til undersøgelsen;
4. Kohorte_B med en historie med immunterapi og grad ≥3 irAE eller grad ≥2 immunrelateret myocarditis, udelukket;
5. Kohorte_B med tidligere brug af immunmodulerende lægemidler (herunder men ikke begrænset til thymosin, interleukin-2, interferon osv.) inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet blev udelukket.

6. En historie med alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme, herunder men ikke begrænset til:

   1. alvorlige hjerterytme- eller ledningsabnormiteter, såsom ventrikulære arytmier eller Ⅲ graders atrioventrikulær blokering, der kræver klinisk intervention;
   2. forlænget QT-interval i hvile (QTc > 450 msek hos mænd eller QTc > 470 msek hos kvinder);
   3. myokardieinfarkt, ustabil angina, hjerteangioplastik eller stentimplantation, koronararterie/perifer arterie bypasstransplantation, New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før den første dosis;
7. Aktive autoimmune sygdomme og inflammatoriske sygdomme, såsom systemisk lupus erythematosus, psoriasis, der kræver systemisk behandling, reumatoid arthritis, inflammatoriske tarmsygdomme og Hashimotos thyroiditis, osv., ekskl. uden systemisk behandling (såsom vitiligo og psoriasis);
8. Andre ondartede tumorer, der har udviklet sig eller kræver behandling inden for 5 år før den første dosis, bortset fra radikalt basalcellekarcinom i huden, pladecellekræft i huden, overfladisk blærekræft, radikal resektion af carcinom in situ, såsom carcinoma in situ brystkræft og prostatacancer; Bemærkninger: Patienter med lokaliseret lavrisiko prostatacancer (defineret som stadium ≤T2a, Gleason-score ≤6 og PSA < 10ng/ml ved prostatacancerdiagnose (som målt), som havde modtaget radikal behandling og ingen biokemisk gentagelse af prostataspecifikt antigen ( PSA) var berettiget til at deltage i denne undersøgelse).
9. En historie med (ikke-infektiøs) interstitiel lungesygdom (ILD)/lungebetændelse, der kræver steroidbehandling, eller aktuel ILD/lungebetændelse eller mistanke om ILD/lungebetændelse, som ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening;

10. Forud for påbegyndelse af studiebehandlingen er der:

    1. Dårligt kontrolleret diabetes (fastende blodsukker ≥ 13,3 mmol/L)
    2. Dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥ 140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 90 mmHg)
    3. Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
11. Ustabil dyb venetrombose, arteriel trombose og lungeemboli, der kræver medicinsk intervention inden for 6 måneder før screening; Infusionsrelateret trombose blev udelukket.
12. Patienter med metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis (meningeale metastaser). Patienter, der havde modtaget behandling for hjernemetastaser (strålebehandling eller operation; Patienter, der var stoppet med strålebehandling og operation 2 uger før den første dosis), og den lange diameter af hjernemetastaser < 10 mm og stabile hjernemetastaser var berettigede til inklusion. Patienter med cancermeningitis (meningeal metastase) blev udelukket, selvom de blev behandlet og vurderet til at være stabile.
13. Patienter med pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites med kliniske symptomer eller som kræver gentagen dræning;
14. Patienter med en historie med allergi over for rekombinant humaniseret antistof eller human-mus kimært antistof eller over for et hvilket som helst hjælpestof af BL-B01D1;
15. Tidligere organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (Allo-HSCT);
16. Human immundefekt virus antistof (HIVAb) positiv, aktiv tuberkulose, aktiv hepatitis B virus infektion (HBV-DNA kopiantal > 103 IE/ml) eller aktiv hepatitis C virus infektion (HCV antistof positiv og HCV RNA > detektionsgrænse);
17. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, såsom svær lungebetændelse, bakteriæmi, sepsis mv.
18. Deltog i et andet klinisk forsøg inden for 4 uger før den første dosis (beregnet fra tidspunktet for den sidste dosis);
19. Personer, der har en historie med psykotropisk stofmisbrug og ikke kan være afholdende eller har psykiske lidelser;
20. Eventuelle andre omstændigheder, som efterforskeren fandt upassende for deltagelse i retssagen.