Eine Studie zur BL-B01D1-Monotherapie und BL-B01D1+SI-B003-Kombinationstherapie bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium

Einschlusskriterien:

1. Alle Probanden nahmen freiwillig an der Studie teil und unterzeichneten eine Einverständniserklärung.
2. Männlich oder weiblich im Alter von ≥18 Jahren und ≤75 Jahren;
3. Erwartete Überlebenszeit ≥3 Monate;
4. ECOG 0-1;

5. Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs im ausgedehnten Stadium, bestätigt durch Histopathologie und/oder Zytologie (gemäß der Stadieneinteilung der Veterans Administration Lung Study Group (VALG));

   1. Kohorte_Eine Kohorte von Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium, bei denen drei oder mehr Linien einer systemischen Antitumortherapie versagt hatten oder diese nicht vertrugen. Die sogenannte Unverträglichkeit bezieht sich auf Patienten, die eine Standardbehandlung erhalten haben und Nebenwirkungen vom Grad 3–4 haben, und die Patienten weigern sich, die ursprüngliche Behandlung fortzusetzen.
   2. Kohorte_B Patienten im Stadium I mit vorherigem Versagen oder Unverträglichkeit gegenüber der Standardtherapie bei kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium;
   3. Kohorte_B Patienten im Stadium II, die zuvor keine systemische Antitumortherapie für kleinzelligen Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium erhalten haben;
6. Einwilligung zur Bereitstellung archivierter Tumorgewebeproben (10 ungefärbte Schnitte (rutschfest), chirurgische Proben (Dicke 4–5 μm)) oder frischer Gewebeproben aus primären oder metastatischen Läsionen innerhalb von 3 Jahren. Wenn Teilnehmer keine Tumorgewebeproben bereitstellen können, können sie nach der Beurteilung durch den Prüfer eingeschrieben werden, wenn sie andere Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen;
7. Muss mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1-Definition haben; Läsionen, die zuvor mit Strahlung behandelt wurden, konnten nur dann in eine messbare Läsion einbezogen werden, wenn es nach der Strahlentherapie zu einem eindeutigen Krankheitsverlauf kam.

8. Das Organfunktionsniveau muss die folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Blutuntersuchung: Hämoglobin (HGB) ≥ 90 g/L; Absolute Neutrophilenzahl (NEUT) ≥ 1,5×10 9 /L; Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100×10 9 /L;
   2. Nierenfunktion: Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 ULN oder Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥ 50 ml/min (gemäß der Cockcroft- und Gault-Formel).
   3. Leberfunktion: Gesamtbilirubin (TBIL ≤ 1,5 ULN), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) lagen alle ≤ 2,5 ULN, und AST und ALT lagen beide ≤ 5,0 ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden waren;
   4. Gerinnungsfunktion: International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5 und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 ULN;
   5. keine schwere Herzfunktionsstörung mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion ≥50 %;
   6. Proteinurie ≤2+ oder ≤1000 mg/24h;
9. Die Toxizität einer früheren antineoplastischen Therapie ist auf ≤ Grad 1 zurückgekehrt, wie in NCI-CTCAE v5.0 definiert (mit Ausnahme asymptomatischer Laboranomalien wie ALP-Erhöhung, Hyperurikämie und Hyperglykämie, wie vom Prüfer beurteilt, und Toxizität ohne Sicherheitsrisiko, wie z. B Alopezie, periphere Neurotoxizität Grad 2 oder verringertes Hämoglobin ≥ 90 g/L, wie vom Prüfer beurteilt);
10. Bei prämenopausalen Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden, der Schwangerschaftstest im Serum oder Urin muss negativ sein und die Patientin darf nicht stillen; Alle eingeschlossenen Patienten sollten während des gesamten Behandlungszyklus und für 6 Monate nach Behandlungsende eine angemessene Barriere-Kontrazeption anwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit monoklonalen EGFR- und HER3-Antikörpern;
2. Eine antineoplastische Therapie, einschließlich Chemotherapie, biologische Therapie, Immuntherapie, definitive Strahlentherapie, größere Operation (vom Prüfarzt festgelegt) oder gezielte Therapie (einschließlich niedermolekularer Tyrosinkinase-Inhibitoren), wurde innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszyklen (je nachdem, welcher Zeitpunkt gilt) verabreicht kürzer) vor der ersten Dosis; Orale Fluorouracil-Medikamente wie S-1, Capecitabin oder palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis;
3. Kohorte_B-Patienten im Stadium II, die zuvor eine systemische Therapie gegen SCLC im fortgeschrittenen Stadium erhalten hatten, waren nicht für die Studie geeignet;
4. Kohorte_B mit einer Vorgeschichte von Immuntherapie und irAE Grad ≥3 oder immunvermittelter Myokarditis Grad ≥2, ausgeschlossen;
5. Kohorte_B mit Vorgeschichte der Einnahme immunmodulatorischer Medikamente (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Thymosin, Interleukin-2, Interferon usw.) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments wurde ausgeschlossen.

6. Eine Vorgeschichte schwerer Herz-Kreislauf- und zerebrovaskulärer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   1. schwere Herzrhythmus- oder Erregungsleitungsstörungen, wie ventrikuläre Arrhythmien oder ein atrioventrikulärer Block Ⅲ Grad, der eine klinische Intervention erfordert;
   2. verlängertes QT-Intervall in Ruhe (QTc > 450 ms bei Männern oder QTc > 470 ms bei Frauen);
   3. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, kardiale Angioplastie oder Stentimplantation, Koronararterien-/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, kongestive Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA), zerebrovaskulärer Unfall oder vorübergehender ischämischer Anfall innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis;
7. Aktive Autoimmunerkrankungen und entzündliche Erkrankungen wie systemischer Lupus erythematodes, Psoriasis, die eine systemische Behandlung erfordert, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen und Hashimoto-Thyreoiditis usw., ausgenommen Diabetes mellitus Typ I, Hypothyreose, die nur durch Ersatztherapie kontrolliert werden kann, und Hauterkrankungen ohne systemische Behandlung (wie Vitiligo und Psoriasis);
8. Andere bösartige Tumoren, die innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis fortgeschritten sind oder eine Behandlung erfordern, mit Ausnahme von radikalem Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, radikaler Resektion von Carcinoma in situ, wie etwa Carcinoma in situ des Brust- und Prostatakrebses; Hinweise: Patienten mit lokalisiertem Prostatakrebs mit geringem Risiko (definiert als Stadium ≤ T2a, Gleason-Score ≤ 6 und PSA < 10 ng/ml bei Prostatakrebsdiagnose (gemessen), die eine radikale Behandlung erhalten hatten und kein biochemisches Wiederauftreten des prostataspezifischen Antigens ( PSA) waren zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt.
9. Eine Vorgeschichte einer (nicht-infektiösen) interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Lungenentzündung, die eine Steroidbehandlung erfordert, oder eine aktuelle ILD/Lungenentzündung oder ein Verdacht auf ILD/Lungenentzündung, die durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann;

10. Vor Beginn der Studienbehandlung gibt es:

    1. Schlecht eingestellter Diabetes (Nüchternblutzucker ≥ 13,3 mmol/L)
    2. Schlecht eingestellter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg)
    3. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie
11. Instabile tiefe Venenthrombose, arterielle Thrombose und Lungenembolie, die innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening einen medizinischen Eingriff erfordern; Eine infusionsbedingte Thrombose wurde ausgeschlossen.
12. Patienten mit Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöser Meningitis (meningeale Metastasen). Patienten, die eine Behandlung wegen Hirnmetastasen erhalten hatten (Strahlentherapie oder Operation; Patienten, die Strahlentherapie und Operation 2 Wochen vor der ersten Dosis abgebrochen hatten) sowie Hirnmetastasen mit einem großen Durchmesser von < 10 mm und stabile Hirnmetastasen konnten eingeschlossen werden. Patienten mit kanzeröser Meningitis (meningeale Metastasierung) wurden ausgeschlossen, auch wenn sie behandelt und als stabil beurteilt wurden.
13. Patienten mit Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites mit klinischen Symptomen oder einer wiederholten Drainage;
14. Patienten mit einer Allergie gegen rekombinante humanisierte Antikörper oder chimäre Mensch-Maus-Antikörper oder einen der sonstigen Bestandteile von BL-B01D1;
15. Vorherige Organtransplantation oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (Allo-HSCT);
16. Humaner Immundefizienzvirus-Antikörper (HIVAb) positiv, aktive Tuberkulose, aktive Hepatitis-B-Virusinfektion (HBV-DNA-Kopienzahl > 103 IE/ml) oder aktive Hepatitis-C-Virusinfektion (HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA > Nachweisgrenze);
17. Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, wie schwere Lungenentzündung, Bakteriämie, Sepsis usw.
18. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis (berechnet ab dem Zeitpunkt der letzten Dosis);
19. Personen, die in der Vergangenheit psychotrope Drogen missbraucht haben und nicht abstinent sein können oder an psychischen Störungen leiden;
20. Alle anderen Umstände, die der Ermittler für die Teilnahme an der Verhandlung als ungeeignet erachtete.