A BL-B01D1 monoterápia és a BL-B01D1+SI-B003 kombinációs terápia vizsgálata kiterjedt stádiumú kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Minden alany önként vett részt a vizsgálatban, és aláírta a beleegyezésüket;
2. Férfi vagy nő életkora ≥18 év és ≤75 év;
3. Várható túlélési idő ≥3 hónap;
4. ECOG 0-1;

5. Kiterjedt stádiumú kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek hisztopatológiai és/vagy citológiailag igazolt (a Veterans Administration Lung Study Group (VALG) stádiumbesorolása szerint);

   1. Kohorsz: kiterjedt stádiumú kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek csoportja, akik 3 vagy több szisztémás daganatellenes terápiát sikertelennek bizonyultak, vagy nem tolerálták őket. Az úgynevezett intolerancia azokra a betegekre vonatkozik, akik standard kezelésben részesültek, és 3-4.
   2. kohorsz_B I. stádiumú alanyok, akiknél korábban sikertelen volt vagy intolerancia volt az extenzív stádiumú kissejtes tüdőrák standard terápiájára;
   3. kohorsz_B II. stádiumú betegek, akik korábban nem kaptak szisztémás daganatellenes kezelést kiterjedt stádiumú kissejtes tüdőrák miatt;
6. Hozzájárulás archív tumorszövet minták (10 festetlen metszet (csúszásgátló) sebészeti minta (vastagság 4-5 μm)) vagy friss szövetminták 3 éven belüli átadásához az elsődleges vagy metasztatikus elváltozásokból. Ha a résztvevők nem tudnak tumorszövet-mintát adni, akkor a vizsgáló értékelése után más felvételi és kizárási kritériumok teljesítése esetén vehetők fel;
7. Legalább egy mérhető lézióval kell rendelkeznie a RECIST v1.1 definíciója szerint; A korábban sugárkezeléssel kezelt elváltozásokat csak akkor lehetett mérhető elváltozások közé sorolni, ha a sugárkezelést követően a betegség határozott progressziója volt.

8. A szervfunkció szintjének meg kell felelnie a következő kritériumoknak:

   1. Vérrutin: hemoglobin (HGB) ≥ 90g/L; Abszolút neutrofilszám (NEUT) ≥ 1,5×10 9 /L; Thrombocytaszám (PLT) ≥ 100×10 9 /L;
   2. Vesefunkció: kreatinin (Cr) ≤1,5 ​​ULN, vagy kreatinin-clearance (Ccr) ≥50 ml/perc (Cockcroft és Gault képlete szerint).
   3. Májfunkció: az összbilirubin (TBIL≤1,5 ULN), az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) mindegyike ≤2,5 ULN, és az AST és az ALT egyaránt ≤5,0 ULN volt, ha májmetasztázis volt jelen;
   4. koagulációs funkció: nemzetközi normalizált arány (INR) ≤1,5 ​​és aktivált parciális thromboplasztin idő (APTT) ≤1,5ULN;
   5. nincs súlyos szívműködési zavar, a bal kamrai ejekciós frakció ≥50%;
   6. proteinuria ≤2+ vagy ≤1000mg/24h;
9. A korábbi daganatellenes terápia toxicitása visszatért az NCI-CTCAE v5.0 által meghatározott ≤ 1-es fokozatra (kivéve a tünetmentes laboratóriumi eltéréseket, mint az ALP-emelkedés, a hiperurikémia és a hiperglikémia, a vizsgáló megítélése szerint, valamint a biztonsági kockázat nélküli toxicitást, mint pl. alopecia, 2. fokozatú perifériás neurotoxicitás vagy a hemoglobinszint csökkenése ≥90 g/l, a vizsgáló megítélése szerint);
10. Fogamzóképes korban lévő premenopauzás nőknél a kezelés megkezdése előtt 7 napon belül terhességi tesztet kell végezni, a szérum vagy vizelet terhességi tesztjének negatívnak kell lennie, és a beteg nem szoptathat; Minden bevont betegnek megfelelő gáti fogamzásgátlást kell alkalmaznia a teljes kezelési ciklus alatt és a kezelés befejezése után 6 hónapig.

Kizárási kritériumok:

1. Korábbi kezelés EGFR és HER3 monoklonális antitestekkel;
2. A daganatellenes terápiát, beleértve a kemoterápiát, a biológiai terápiát, az immunterápiát, a végleges sugárterápiát, a nagy műtétet (a vizsgáló által meghatározott) vagy a célzott terápiát (beleértve a kis molekulájú tirozin-kináz inhibitorokat) 4 héten vagy 5 felezési cikluson belül (attól függően, hogy melyik az rövidebb) az első adag előtt; Orális fluorouracil gyógyszerek, például S-1, capecitabin vagy palliatív sugárterápia az első adag előtt 2 héten belül;
3. Azok a kohorsz_B II. stádiumú betegek, akik korábban bármilyen szisztémás kezelésben részesültek kiterjedt stádiumú SCLC miatt, nem vehettek részt a vizsgálatban;
4. Kohorsz_B, akinek az anamnézisében immunterápia szerepel és ≥3-as fokozatú irAE vagy ≥2-es fokozatú immunrendszeri eredetű szívizomgyulladás, kizárva;
5. A vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 14 napon belüli immunmoduláló gyógyszerek (beleértve, de nem kizárólagosan a timozint, interleukin-2-t, interferont stb.) kórtörténetében szereplő_B csoportot kizárták.

6. Súlyos szív- és érrendszeri és agyi érrendszeri betegségek anamnézisében szerepel, beleértve, de nem kizárólagosan:

   1. súlyos szívritmus vagy vezetési rendellenességek, például kamrai aritmiák vagy klinikai beavatkozást igénylő Ⅲ fokú atrioventricularis blokk;
   2. megnyúlt QT-intervallum nyugalomban (QTc > 450 msec férfiaknál vagy QTc > 470 msec nőknél);
   3. szívinfarktus, instabil angina, szív angioplasztika vagy stent beültetés, szívkoszorúér/perifériás artéria bypass graft, New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség, cerebrovascularis baleset vagy átmeneti ischaemiás roham az első adag beadása előtt 6 hónapon belül;
7. Aktív autoimmun betegségek és gyulladásos betegségek, például szisztémás lupus erythematosus, szisztémás kezelést igénylő pikkelysömör, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegségek és Hashimoto thyreoiditis stb., kivéve az I-es típusú diabetes mellitus, a csak helyettesítő terápiával kezelhető hypothyreosis és bőrbetegségek szisztémás kezelés nélkül (például vitiligo és pikkelysömör);
8. Egyéb rosszindulatú daganatok, amelyek az első adag beadása előtt 5 éven belül előrehaladtak vagy kezelést igényelnek, kivéve a bőr radikális bazálissejtes karcinómáját, a bőr laphámsejtes karcinómáját, a felületes húgyhólyagrákot, a carcinoma in situ radikális reszekcióját, például a carcinoma in situ mell- és prosztatarák; Megjegyzések: Lokalizált, alacsony kockázatú prosztatarákban szenvedő betegek (a stádium ≤T2a, a Gleason-pontszám ≤6 és a PSA < 10 ng/ml a prosztatarák diagnosztizálásakor (mérés szerint), akik radikális kezelésben részesültek, és nem fordult elő prosztataspecifikus antigén biokémiai kiújulása. PSA) részt vehettek ebben a vizsgálatban).
9. Az anamnézisben szereplő (nem fertőző) intersticiális tüdőbetegség (ILD)/tüdőgyulladás, amely szteroid kezelést igényel, vagy jelenlegi ILD/tüdőgyulladás, vagy feltételezett ILD/tüdőgyulladás, amely a szűrés során képalkotó vizsgálattal nem zárható ki;

10. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt a következők vannak:

    1. Rosszul kontrollált cukorbetegség (éhgyomri vércukorszint ≥ 13,3 mmol/l)
    2. Rosszul szabályozott magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás ≥ 140 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás ≥ 90 Hgmm)
    3. Hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia anamnézisében
11. Orvosi beavatkozást igénylő instabil mélyvénás trombózis, artériás trombózis és tüdőembólia a szűrést megelőző 6 hónapon belül; Az infúzióval összefüggő trombózist kizárták.
12. Központi idegrendszeri (CNS) áttétek és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás (meningeális áttétek) szenvedő betegek. Azok a betegek, akik agyi metasztázisok miatti kezelésben részesültek (sugárterápia vagy műtét; azok a betegek, akik 2 héttel az első adag előtt abbahagyták a sugárkezelést és műtétet), valamint az agyi metasztázisok nagy átmérője < 10 mm és stabil agyi metasztázisok voltak alkalmasak a felvételre. A rákos agyhártyagyulladásban (agyhártya-metasztázisban) szenvedő betegeket még akkor is kizárták, ha kezelték őket, és stabilnak ítélték őket.
13. Pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites, klinikai tünetekkel vagy ismételt vízelvezetést igénylő betegeknél;
14. Olyan betegek, akiknek kórtörténetében allergiás a rekombináns humanizált antitestre vagy humán-egér kiméra antitestre vagy a BL-B01D1 bármely segédanyagára;
15. Korábbi szervátültetés vagy allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (Allo-HSCT);
16. Humán immundeficiencia vírus ellenanyag (HIVAb) pozitív, aktív tuberkulózis, aktív hepatitis B vírus fertőzés (HBV-DNS kópiaszám > 103 NE/ml) vagy aktív hepatitis C vírusfertőzés (HCV antitest pozitív és HCV-RNS > kimutatási határ);
17. Szisztémás kezelést igénylő aktív fertőzések, például súlyos tüdőgyulladás, bakterémia, szepszis stb.
18. Részt vett egy másik klinikai vizsgálatban az első adag beadása előtt 4 héten belül (az utolsó adag időpontjától számítva);
19. Olyan személyek, akiknek kórtörténetében pszichotróp kábítószerrel való visszaélés szerepel, és akik nem lehetnek absztinensek vagy mentális zavaraik vannak;
20. Minden olyan egyéb körülmény, amelyet a vizsgáló nem tartott megfelelőnek a tárgyaláson való részvételhez.