LV20.19 CAR T 细胞与 Pirtobrutinib 联合治疗复发、难治性 B 细胞恶性肿瘤

为了促进 pirtobrutinib 的快速启动，除了如下所述的一般纳入之外，还将单独纳入/排除 pirtobrutinib 和 LV20.19 CAR T 细胞。

试验的一般纳入标准：

1. 患有复发性或难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 的患者年龄必须≥18 岁且<81 岁。
2. 诊断复发或难治性 B 细胞 NHL，包括滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤（脾、淋巴结、结外）、套细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和 DLBCL 及相关亚型（侵袭性 B 细胞淋巴瘤、高级别 B 细胞淋巴瘤、T 细胞淋巴瘤） -富含细胞/组织细胞的B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、EB病毒阳性(EBV)+弥漫性大B细胞淋巴瘤、转化性淋巴瘤例如转化的滤泡或边缘区和里氏转化)。

3. 疾病具体标准如下：

   1. DLBCL 和相关亚型（上面列出）

   我。必须已接受利妥昔单抗或另一种分化簇 20 (CD20) 抗体与基于蒽环类药物的联合化疗方案，并且具有以下其中一项：

1. 原发性难治性淋巴瘤或一线治疗后 ≤6 个月的早期复发。
2. 对于复发>6个月，适合其疾病的两种不同化疗方案失败并且没有资格接受自体移植。

二.自体移植后复发。 三. 同种异体移植后复发。 四. CAR T 细胞治疗后复发（此指定最多允许 2 名患者）。

b.套细胞淋巴瘤

我。必须已接受利妥昔单抗或另一种 CD 20 抗体以及一种适合该疾病的化疗方案（苯达莫司汀或阿糖胞苷，或基于蒽环类药物的治疗），并且有以下一种情况：

1. 两线细胞毒性化疗（包括施用抗 CD20 抗体）后疾病复发。
2. ≥二线 BTK 抑制剂后疾病进展。
3. 自体移植后复发。

4. 同种异体移植后复发。

   C。边缘区淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤

   我。必须已接受利妥昔单抗或另一种 CD20 抗体以及适合该疾病的化疗方案，并且具有以下其中一项：

1. 包括施用抗 CD20 抗体在内的两种疗法后疾病复发。
2. 自体移植后复发。

3. 同种异体移植后复发。

   d.伯基特淋巴瘤

   我。必须接受利妥昔单抗或另一种 CD20 抗体与基于蒽环类的化疗方案的联合治疗，并且具有以下其中一项：

1. 原发性难治性淋巴瘤。
2. 6个月内复发。

3. 对于复发>6个月，适合其疾病的两种不同化疗方案失败且没有资格接受自体移植。

   我。自体移植后复发。 二. 同种异体移植后复发。

4. 能够提供书面知情同意书。
5. 筛选时育龄女性尿液或血清妊娠试验呈阴性。
6. 有生育潜力的女性及其伴侣在治疗期间以及最后一次接受研究治疗后 1 个月内观察高效节育方法的意愿。
7. 卡氏评分≥70。
8. 预期生存期 >12 周。
9. 患者已表现出对先前治疗的依从性。
10. 能够服用口服药物。
11. 充分凝血，定义为活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 或部分凝血活酶时间 (PTT) 和凝血酶原 (PT) 或（国际标准化比值 (INR) 不大于 1.5 x 正常上限 (ULN)。

12. 在计划的第 1 周期第 1 天 (C1D1) 之前，患者需要经历以下清洗期。 此外，先前的治疗相关不良事件 (AE) 必须已恢复至 ≤ 1 级，脱发和 2 级周围神经病变除外。

    1. 靶向药物、研究药物、治疗性单克隆抗体或细胞毒性化疗：5 个半衰期或 2 周，以较短者为准。
    2. 随机化前 10 周内接受免疫偶联抗体治疗。
    3. 广域放射（≥ 30% 的骨髓或全脑放射治疗）必须在研究入组前 14 天完成。
    4. 姑息性有限野辐射必须在研究登记前 7 天完成。

开始 Pirtobrutinib 桥接的纳入标准：

1. 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥1000，7 天内无 G-CSF，或 14 天内无聚乙二醇化 G-CSF，除非患者活检证明骨髓受累。
2. 血小板≥50,000且7天内未输血，除非患者活检证明骨髓受累。
3. 血红蛋白≥8g/dL（≥80g/L）[允许输血达到此目标]。
4. 足够的肝功能，定义为天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) < 3 x 正常上限 (ULN) 或 < 5 x ULN，并有肝脏受累记录；血清胆红素 <1.5 x ULN 或 <3 x ULN，且有肝脏受累记录，或根据临床 PI 判断认为不具有临床意义（例如， 吉尔伯特氏症或间接高胆红素血症）或被认为是由潜在疾病引起的。

5. 肾功能充足，定义为肌酐清除率≥50 ml/min。

   1. 符合资格后 24 小时内不得进行静脉补液。
   2. 无透析依赖性肾衰竭。

Pirtobrutinib 维持治疗的纳入标准（B 部分）

1. 过去 7 天内，输注 CAR T 细胞后中性粒细胞计数恢复，ANC ≥1000/dL，无 G-CSF。
2. CAR T 细胞输注后血小板计数恢复，血小板计数≥50,000/dL。
3. 肝功能充足，定义为回到基线或 AST 和 ALT < 3 x 正常上限 (ULN)；血清胆红素和碱性磷酸酶<3 x ULN，或根据临床PI的判断认为没有临床意义（例如吉尔伯特或间接高胆红素血症）或认为是由于潜在疾病所致。
4. 肾功能充足，定义为肌酐清除率≥40 ml/min。
5. CAR T 细胞治疗后第 28 天出现缓解或疾病稳定（完全缓解/部分缓解/疾病稳定）的证据。

单采术和 LV20.19 CAR T 细胞的纳入标准：

1. 必须在淋巴清除开始后 4 周内记录活动的可测量疾病，定义为长轴大于 15 毫米的淋巴结病变或长轴和短轴大于 10 毫米的结外病变或经活检证实为 B 细胞 NHL 的骨髓受累。
2. 绝对分化簇 (CD) 3 计数≥50 mm^3。
3. MRI 脑部和腰椎穿刺，通过细胞学和流式细胞术进行脑脊液 (CSF) 分析，无中枢神经系统 (CNS) 受累证据，仅适用于入组时有 CNS 受累病史或临床怀疑的患者。
4. 纽约心脏协会 (NYHA) 分类 I 或 II 表明心功能充足，且左心室射血分数≥45%（通过超声心动图 (ECHO) 或 MUGA），并且室内空气氧饱和度≥92% 表明肺功能充足。
5. 无中心导管接入禁忌症。
6. ANC≥1000，14 天内无聚乙二醇化 G-CSF，除非患者活检证明骨髓受累。
7. 血小板≥50,000，72 小时内不输血，除非患者活检证明骨髓受累。
8. 足够的肝功能，定义为 AST 和 ALT <3 x 正常上限 (ULN)；血清胆红素和碱性磷酸酶<3 x ULN，或根据临床 PI 判断认为不具有临床意义（例如 吉尔伯特氏症或间接高胆红素血症）或被认为是由潜在疾病引起的。
9. 肾功能充足，定义为肌酐清除率≥50 ml/min。 A。 符合资格后 24 小时内不得进行静脉补液。 b. 无透析依赖性肾衰竭。

排除标准：

符合以下任何排除标准的潜在受试者没有资格参加该研究。

1. 在研究期间或最后一剂研究治疗后 1 个月内，有生育潜力或计划怀孕的女性，以及当前处于哺乳期或计划在研究期间或以内进行母乳喂养的女性中，β-人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 呈阳性最后一次研究治疗剂量的 1 周。

2. 根据以下标准已知活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染：

   1. HBV：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性的患者被排除在外。 乙型肝炎核心抗体（抗 HBc）阳性且 HBsAg 阴性的患者在随机分组前需要进行乙型肝炎聚合酶链反应（PCR）评估。 乙型肝炎 PCR 阳性的患者将被排除。
   2. 丙型肝炎病毒（HCV）：丙型肝炎抗体阳性。 如果丙型肝炎抗体结果呈阳性，则患者在随机分组前需要丙型肝炎核糖核酸 (RNA) 结果呈阴性。 丙型肝炎 RNA 阳性的患者将被排除。
3. 已知的活动性巨细胞病毒 (CMV) 感染（未知或阴性状态均符合条件）。
4. 有显着自身免疫性疾病史或需要类固醇治疗的活动性、不受控制的自身免疫现象，定义为每天 >20 毫克泼尼松或同等剂量。
5. 根据 CTCAE 5.0 版，任何既往治疗均存在 ≥ 3 级非血液学毒性，除非认为是由基础疾病引起的。
6. 同时使用研究性治疗药物或在任何机构参加另一项治疗性临床试验。 单采前至少需要 14 天或 5 个药物半衰期（以较短者为准）清洗。
7. 拒绝参与长期随访方案。

8. MRI 或腰椎穿刺显示恶性肿瘤累及中枢神经系统的患者。

   1. 既往患有中枢神经系统疾病且已得到有效治疗的患者将符合资格，前提是入组前治疗时间> 4 周，并且通过 MRI 脑部和脑脊液分析记录计划 CAR-T 细胞输注后 8 周内出现缓解。
9. 先前接受过同种异体造血干细胞移植 (AHCT) 的患者如果移植后 <100 天、有任何级别的活动性移植物抗宿主病 (GVHD) 证据或目前正在接受免疫抑制，则被排除在外。
10. 先前的同种异体 CAR T 细胞治疗距先前的 CAR T 细胞治疗 <100 天。

11. 先前接受过针对分化簇 19 (CD19) 或 CD20 的自体 CAR-T 细胞治疗的接受者，如果他们在先前 CAR-T 细胞治疗后 <100 天（不包括重新入组）或有 >5% 的残留，则被排除使用 CD19 CAR 检测试剂 (Miltenyi Biotec) 通过流式细胞术测量循环 CAR-T。

    A。既往接受过针对 CD19 或 CD20 的 CAR-T 治疗的患者必须在 CAR-T 细胞治疗后重复进行活检，通过免疫组织化学或流式细胞术确认至少 5% 的 CD19 或 CD20 阳性。

12. 细胞输注后 4 周内进行抗 CD20 抗体治疗。
13. 细胞输注后 4 周内进行抗 CD19 抗体治疗。
14. 在采集 CAR-T 细胞的单采血液成分之前 14 天内接受过细胞毒性化疗治疗，或在 7 天内接受过类固醇治疗（替代剂量类固醇除外）。
15. 开始使用吡托布替尼后，除了类固醇或以姑息方式对单个部位进行放射治疗外，没有其他口服化疗药物或抗体指导治疗。
16. 实体器官移植后出现高级别淋巴瘤或白血病的患者。
17. 转化大细胞淋巴瘤/里克特氏淋巴瘤患者允许同时患有皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌以外的活动性恶性肿瘤（潜在的低度淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/滤泡性淋巴瘤（FL）/边缘区淋巴瘤（MZL））。
18. 先前使用 BTK 抑制剂治疗时经历过严重出血事件或 ≥ 3 级心律失常的患者。
19. 随机分组后 6 个月内有中风或颅内出血史。
20. 严重心血管疾病定义为随机分组后 6 个月内发生心肌梗死、射血分数 <30% 的充血性心力衰竭、活动性不稳定心绞痛、心电图 QT 间期延长 (QTcF) > 470 毫秒。
21. 临床上显着的活动性吸收不良综合征或其他可能影响研究药物胃肠道（GI）吸收的病症。
22. 需要使用华法林或其他维生素 K 拮抗剂进行抗凝治疗的患者。
23. 随机分组前 4 周内接受过手术的患者。
24. 随机分组前 28 天内接受过活疫苗接种的患者。

25. 已知对吡托布替尼任何赋形剂过敏的患者。

    关于生育和避孕的特殊标准

    具有生育潜力的女性受试者（已初潮的女性或至少连续 24 个月未绝经的女性，即过去 24 个月内有过月经，或未接受绝育手术 [子宫切除术或双侧绝育手术]卵巢切除术]）在筛选时必须进行血清或尿液妊娠试验阴性。

    由于本研究的高风险水平，所有受试者在入组时必须同意不参与受孕过程（例如，主动尝试怀孕或怀孕、捐献精子、体外受精）。 此外，如果参与可能导致怀孕的性活动，研究对象必须同意在方案的后续期间使用可靠的双重屏障避孕方法。

    可接受的节育措施包括以下两种方法的组合：

    • 含有雌激素和孕激素的复合激素避孕药，通过口服、阴道内或经皮给药，可抑制排卵

    • 口服、注射或埋植与抑制排卵有关的纯孕激素激素避孕药

    • 宫内节育器 (IUD)

    • 宫内激素释放系统（IUS）

    • 接受输精管切除的伴侣

    • 禁欲：只有在定义为在与研究治疗相关的整个风险期间避免异性性交时，才被认为是一种非常有效的方法。 将根据研究的持续时间和患者的日常生活方式来评估禁欲的可靠性。

    • 女性绝育

    • 输卵管植入（如果通过子宫输卵管造影证实） 在参与本方案期间以及最后一次服用研究药物后1 个月内禁止捐献卵母细胞。

    不具有生殖潜力的受试者（初潮前或已连续至少 24 个月非治疗引起的绝经后或接受过子宫切除术、输卵管结扎术、输卵管切除术和/或双侧卵巢切除术的女性，或有无精子症记录的男性）无需采取避孕措施即可符合资格。