LV20.19 CAR T-Cells en association avec le pirtobrutinib pour les tumeurs malignes à cellules B récidivantes et réfractaires

Pour faciliter le démarrage rapide du pirtobrutinib, il y aura une inclusion/exclusion séparée pour le pirtobrutinib et les cellules CAR T LV20.19 en plus de l'inclusion générale comme indiqué ci-dessous.

Critères généraux d'inclusion pour l'essai :

1. Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans et de moins de 81 ans avec un lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B récidivant ou réfractaire.
2. Diagnostic du LNH à cellules B récidivant ou réfractaire, y compris le lymphome folliculaire, le lymphome de la zone marginale (splénique, nodal, extranodal), le lymphome à cellules du manteau, le lymphome de Burkitt et le DLBCL avec les sous-types associés (lymphome à cellules B agressif, lymphome à cellules B de haut grade, T lymphome B riche en cellules/histocytes, lymphome médiastinal primitif à cellules B, lymphome diffus à grandes cellules B positif pour le virus d'Epstein-Barr (EBV)+, lymphome transformé tel qu'une zone folliculaire ou marginale transformée et transformation de Richter).

3. Critères spécifiques à la maladie comme suit :

   1. DLBCL et sous-types associés (énumérés ci-dessus)

   je. Doit avoir reçu du rituximab ou un autre groupe d'anticorps de différenciation 20 (CD20) avec une combinaison de chimiothérapie à base d'anthracycline et avoir UN des éléments suivants :

1. Lymphome réfractaire primaire ou rechute précoce ≤ 6 mois après une ligne de traitement.
2. Pour une rechute> 6,00 mois, échec de deux régimes de chimiothérapie différents adaptés à leur maladie et inéligibilité à recevoir une greffe autologue.

ii. Rechute après greffe autologue. iii. Rechute après greffe allogénique. iv. Rechute après la thérapie CAR T-cell (maximum 2 patients autorisés avec cette désignation).

b. Lymphome à cellules du manteau

je. Doit avoir reçu du rituximab ou un autre anticorps CD 20 avec un schéma de chimiothérapie approprié pour cette maladie (bendamustine ou cytarabine, ou traitement à base d'anthracycline) et avoir UN des éléments suivants :

1. Maladie en rechute après deux lignes de chimiothérapie cytotoxique incluant l'administration d'anticorps anti-CD20.
2. Maladie évolutive après ≥ inhibiteur de la BTK de deuxième intention.
3. Rechute après greffe autologue.

4. Rechute après greffe allogénique.

   c. Lymphome de la zone marginale et lymphome folliculaire

   je. Doit avoir reçu du Rituximab ou un autre anticorps CD20 avec un régime de chimiothérapie approprié pour la maladie et avoir UN des éléments suivants :

1. Maladie en rechute après deux lignes de traitement, y compris l'administration d'anticorps anti-CD20.
2. Rechute après greffe autologue.

3. Rechute après greffe allogénique.

   d. Lymphome de Burkitt

   je. Doit avoir reçu du Rituximab ou un autre anticorps CD20 en association avec un régime de chimiothérapie à base d'anthracycline et avoir UN des éléments suivants :

1. Lymphome réfractaire primitif.
2. Rechute dans les 6 mois.

3. Pour les rechutes> 6 mois, échec de deux schémas de chimiothérapie différents adaptés à leur maladie et être inéligible pour recevoir une greffe autologue.

   je. Rechute après greffe autologue. ii. Rechute après greffe allogénique.

4. Capable de fournir un consentement éclairé écrit.
5. Test de grossesse urinaire ou sérique négatif chez les femmes en âge de procréer lors du dépistage.
6. Volonté des femmes en âge de procréer et de leurs partenaires d'observer des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant la durée du traitement et pendant 1 mois après la dernière dose si le traitement à l'étude.
7. Score de performance de Karnofsky ≥70.
8. Survie attendue > 12 semaines.
9. Le patient a démontré son adhésion aux traitements antérieurs.
10. Capable de prendre des médicaments par voie orale.
11. Coagulation adéquate, définie comme le temps de thromboplastine partielle activé (PTT) ou le temps de thromboplastine partielle (PTT) et la prothrombine (PT) ou (rapport international normalisé (INR) ne dépassant pas 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN).

12. Les patients doivent avoir les périodes de sevrage suivantes avant le jour 1 du cycle 1 prévu (C1D1). De plus, les événements indésirables (EI) liés au traitement antérieur doivent être revenus à un grade ≤ 1, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique de grade 2.

    1. Agents ciblés, agents expérimentaux, anticorps monoclonaux thérapeutiques ou chimiothérapie cytotoxique : 5 demi-vies ou 2 semaines, selon la plus courte.
    2. traitement par anticorps immunoconjugués dans les 10 semaines précédant la randomisation.
    3. la radiothérapie à large champ (≥ 30 % de la moelle osseuse ou de la radiothérapie du cerveau entier) doit être terminée 14 jours avant l'inscription à l'étude.
    4. la radiothérapie palliative à champ limité doit être terminée 7 jours avant l'inscription à l'étude.

Critères d'inclusion pour START Pirtobrutinib Bridging :

1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000 sans G-CSF dans les 7 jours ou G-CSF pégylé dans les 14 jours, sauf si le patient présente une atteinte de la moelle osseuse prouvée par biopsie.
2. Plaquettes ≥ 50 000 sans transfusion dans les 7 jours, sauf si le patient présente une atteinte de la moelle osseuse prouvée par biopsie.
3. Hémoglobine ≥8g/dL (≥80 g/L) [les transfusions sanguines sont autorisées pour atteindre cet objectif].
4. Fonction hépatique adéquate, définie comme l'aspartate aminotransférase (AST) et l'alanine transaminase (ALT) < 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou < 5 x la LSN avec une atteinte hépatique documentée ; bilirubine sérique <1,5 x LSN ou <3 x LSN avec atteinte hépatique documentée, ou considérée comme non cliniquement significative selon la discrétion des IP cliniques (par ex. Gilbert ou hyperbilirubinémie indirecte) ou ressenti comme étant dû à une maladie sous-jacente.

5. Fonction rénale adéquate, définie par une clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min.

   1. Aucune hydratation IV dans les 24 heures suivant l'éligibilité.
   2. Aucune insuffisance rénale dépendante de la dialyse.

Critères d'inclusion pour Pirtobrutinib Maintenance (partie B)

1. Récupération du nombre de neutrophiles après perfusion de CAR T-cell avec ANC ≥ 1000/dL sans G-CSF au cours des 7 derniers jours.
2. Récupération de la numération plaquettaire après perfusion de CAR T-cell avec numération plaquettaire ≥ 50 000/dL.
3. Fonction hépatique adéquate, définie comme un retour à la ligne de base ou AST et ALT < 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) ; bilirubine sérique et phosphatase alcaline < 3 x LSN, ou considérées comme non cliniquement significatives à la discrétion de l'IP clinique (par exemple, hyperbilirubinémie de Gilbert ou indirecte) ou considérées comme étant dues à une maladie sous-jacente.
4. Fonction rénale adéquate, définie par une clairance de la créatinine ≥ 40 ml/min.
5. Preuve de réponse ou de maladie stable (réponse complète/réponse partielle/maladie stable) au jour 28 après la thérapie CAR T-cell.

Critères d'inclusion pour l'aphérèse et les lymphocytes T CAR LV20.19 :

1. La maladie active mesurable doit être documentée dans les 4 semaines suivant le début de la lymphodéplétion, définie comme des lésions ganglionnaires supérieures à 15 mm dans l'axe long ou des lésions extraganglionnaires > 10 mm dans l'axe long et court OU une atteinte de la moelle osseuse prouvée par biopsie pour le LNH à cellules B.
2. Groupe absolu de différenciation (CD) 3 compte≥50 mm^3.
3. IRM cérébrale et ponction lombaire avec analyse du liquide céphalo-rachidien (LCR) par cytologie et cytométrie en flux sans signe d'atteinte du système nerveux central (SNC) UNIQUEMENT chez les patients ayant des antécédents d'atteinte du SNC ou une suspicion clinique au moment de l'inscription.
4. Fonction cardiaque adéquate comme indiqué par la classification I ou II de la New York Heart Association (NYHA) ET fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 45 % (par échocardiogramme (ECHO) ou MUGA) et fonction pulmonaire adéquate comme indiqué par la saturation en oxygène de l'air ambiant ≥ 92 % .
5. Pas de contre-indication à l'accès au cathéter central.
6. ANC ≥ 1000 sans G-CSF pégylé dans les 14 jours, sauf si le patient présente une atteinte de la moelle osseuse prouvée par biopsie.
7. Plaquettes ≥ 50 000 sans transfusion dans les 72 heures, sauf si le patient présente une atteinte de la moelle osseuse prouvée par biopsie.
8. Fonction hépatique adéquate, définie comme AST et ALT <3 x limite supérieure de la normale (LSN) ; bilirubine sérique et phosphatase alcaline <3 x LSN, ou considérées comme non cliniquement significatives selon la discrétion des IP cliniques (par ex. Gilbert ou hyperbilirubinémie indirecte) ou ressenti comme étant dû à une maladie sous-jacente.
9. Fonction rénale adéquate, définie par une clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min. un. Aucune hydratation IV dans les 24 heures suivant l'éligibilité. b. Aucune insuffisance rénale dépendante de la dialyse.

Critère d'exclusion:

Un sujet potentiel qui répond à l'un des critères d'exclusion suivants n'est pas éligible pour participer à l'étude.

1. Bêta-gonadotrophine chorionique humaine (HCG) positive chez les femmes en âge de procréer ou envisageant de devenir enceintes pendant l'étude ou dans le mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude et les femmes qui allaitent actuellement ou envisagent d'allaiter pendant l'étude ou dans 1 semaine de la dernière dose du traitement à l'étude.

2. Infection active connue par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) selon les critères ci-dessous :

   1. VHB : les patients avec un antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) positif sont exclus. Les patients avec un anticorps anti-hépatite B positif (anti-HBc) et un HBsAg négatif nécessitent une évaluation par réaction en chaîne par polymérase (PCR) de l'hépatite B avant la randomisation. Les patients positifs à la PCR de l'hépatite B seront exclus.
   2. Virus de l'hépatite C (VHC) : anticorps anti-hépatite C positifs. Si le résultat des anticorps de l'hépatite C est positif, le patient devra avoir un résultat négatif pour l'acide ribonucléique (ARN) de l'hépatite C avant la randomisation. Les patients qui sont positifs pour l'ARN de l'hépatite C seront exclus.
3. Infection active connue à cytomégalovirus (CMV) (le statut inconnu ou négatif est éligible).
4. Antécédents de maladie auto-immune importante OU phénomène auto-immun actif et incontrôlé nécessitant une corticothérapie définie comme > 20 mg de prednisone ou équivalent par jour.
5. Présence de toxicités non hématologiques de grade ≥ 3 selon la version 5.0 du CTCAE de tout traitement antérieur, sauf si cela semble être dû à une maladie sous-jacente.
6. Utilisation simultanée d'agents thérapeutiques expérimentaux ou inscription à un autre essai clinique thérapeutique dans n'importe quel établissement. Minimum de 14 jours ou 5 demi-vies du médicament (selon la période la plus courte) avant l'aphérèse.
7. Refus de participer au protocole de suivi à long terme.

8. Patients présentant une atteinte active du SNC par malignité à l'IRM ou par ponction lombaire.

   1. Les patients atteints d'une maladie antérieure du SNC qui ont été traités efficacement seront éligibles à condition que le traitement ait été > 4 semaines avant l'inscription et qu'une rémission ait été documentée dans les 8 semaines suivant la perfusion prévue de cellules CAR-T par analyse IRM du cerveau et du LCR.
9. Les anciens receveurs d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (AHCT) sont exclus s'ils sont <100 jours après la greffe, présentent des signes de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) active de tout grade ou sont actuellement sous immunosuppression.
10. Traitement allogénique antérieur par CAR T-cell <100 jours après un traitement antérieur par CAR T-cell.

11. Les bénéficiaires antérieurs d'une thérapie cellulaire CAR-T autologue dirigée contre le groupe de différenciation 19 (CD19) ou CD20 sont exclus s'ils sont <100 jours après le traitement antérieur par les cellules CAR-T (n'inclut pas le réenrôlement) ou s'ils ont > 5 % de résidus CAR-T circulant tel que mesuré par cytométrie en flux à l'aide d'un réactif de détection de CAR CD19 (Miltenyi Biotec).

    un. Les patients ayant déjà reçu un traitement CAR-T contre CD19 ou CD20 doivent subir une biopsie répétée après la thérapie cellulaire CAR-T confirmant un minimum de 5 % de positivité CD19 ou CD20 par immunohistochimie ou cytométrie en flux.

12. Traitement par anticorps anti-CD20 dans les 4 semaines suivant la perfusion cellulaire.
13. Traitement par anticorps anti-CD19 dans les 4 semaines suivant la perfusion cellulaire.
14. Traitement de chimiothérapie cytotoxique dans les 14 jours ou traitement stéroïdien (autre que les stéroïdes à dose de remplacement) dans les 7 jours précédant le prélèvement par aphérèse des cellules CAR-T.
15. Aucun autre agent chimiothérapeutique oral ou traitement dirigé contre les anticorps après le début du pirtobrutinib autre que les stéroïdes ou la radiothérapie sur un seul site de manière palliative.
16. Les patients après une greffe d'organe solide qui développent des lymphomes ou des leucémies de haut grade.
17. Une tumeur maligne active concomitante autre que les carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau (lymphome sous-jacent de bas grade leucémie lymphoïde chronique/lymphome folliculaire (LF)/lymphome de la zone marginale (MZL) est admissible chez les patients atteints de lymphome à grandes cellules transformé/maladie de Richter.
18. Patients ayant présenté un événement hémorragique majeur ou une arythmie de grade ≥ 3 lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de la BTK.
19. Antécédents d'AVC ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois suivant la randomisation.
20. Maladie cardiovasculaire significative définie comme un infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant la randomisation, insuffisance cardiaque congestive avec fraction d'éjection < 30 %, angor instable actif, allongement de l'intervalle QT (QTcF) > 470 msec à l'ECG.
21. Syndrome de malabsorption active cliniquement significatif ou autre affection susceptible d'affecter l'absorption gastro-intestinale (GI) du médicament à l'étude.
22. Patients nécessitant une anticoagulation thérapeutique avec de la warfarine ou un autre antagoniste de la vitamine K.
23. Patients ayant subi une intervention chirurgicale dans les 4 semaines précédant la randomisation.
24. Patients ayant reçu une vaccination avec un vaccin vivant dans les 28 jours précédant la randomisation.

25. Patients présentant une hypersensibilité connue à l'un des excipients du pirtobrutinib.

    Critères spéciaux concernant la fertilité et la contraception

    Sujets féminins en âge de procréer (femmes qui ont atteint leurs premières règles ou femmes qui n'ont pas été ménopausées depuis au moins 24 mois consécutifs, c'est-à-dire qui ont eu leurs règles au cours des 24 mois précédents, ou qui n'ont pas subi de procédure de stérilisation [hystérectomie ou traitement bilatéral) ovariectomie]) doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif effectué lors du dépistage.

    En raison du niveau de risque élevé de cette étude, pendant leur inscription, tous les sujets doivent accepter de ne pas participer à un processus de conception (par exemple, tentative active de tomber enceinte ou d'imprégner, don de sperme, fécondation in vitro). De plus, en cas de participation à une activité sexuelle pouvant mener à une grossesse, le sujet de l'étude doit accepter d'utiliser des méthodes de contraception fiables et à double barrière pendant la période de suivi du protocole.

    Le contrôle des naissances acceptable comprend une combinaison de deux des méthodes suivantes :

    • Contraception hormonale combinée contenant des œstrogènes et des progestatifs associée à une inhibition de l'ovulation administrée par voie orale, intravaginale ou transdermique

    • Contraception hormonale progestative associée à une inhibition de l'ovulation administrée par voie orale, par injection ou par implant

    • Dispositif intra-utérin (DIU)

    • Système intra-utérin de libération d'hormones (SIU)

    • Partenaire vasectomisé

    • Abstinence sexuelle : considérée comme une méthode hautement efficace uniquement si elle est définie comme l'abstinence de rapports hétérosexuels pendant toute une période de risque associée au traitement à l'étude. La fiabilité de l'abstinence sexuelle sera évaluée par rapport à la durée de l'étude et aux modes de vie habituels du patient.

    • Stérilisation féminine

    • Implants de trompes de Fallope (si confirmés par hystérosalpingographie) Le don d'ovocytes est interdit pendant la durée de participation à ce protocole et pendant 1 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

    Sujets qui n'ont pas de potentiel reproductif (femmes en préménarche ou post-ménopausées depuis au moins 24 mois consécutifs non induites par un traitement ou ayant subi une hystérectomie, une ligature des trompes, une salpingectomie et/ou une ovariectomie bilatérale ou des hommes ayant une azoospermie documentée ) sont éligibles sans nécessiter l'utilisation d'une contraception.