LV20.19 CAR T-celler i kombination med Pirtobrutinib til recidiverende, refraktære B-celle maligniteter

For at lette hurtig start af pirtobrutinib vil der være separat inklusion/eksklusion for pirtobrutinib og LV20.19 CAR T-celler ud over den generelle inklusion som beskrevet nedenfor.

Generelle inklusionskriterier for forsøg:

1. Patienter skal være i alderen ≥18 år og <81 år med recidiverende eller refraktær B-celle non-Hodgkin lymfom (NHL).
2. Diagnose af recidiverende eller refraktær B-celle NHL inklusive follikulært lymfom, marginal zone lymfom (milt, nodal, ekstranodal), kappecellelymfom, Burkitt lymfom og DLBCL med tilhørende undertyper (aggressiv B-celle lymfom, høj grad B-celle lymfom, T -celle/histocyt rigt B-celle lymfom, primært mediastinalt B-celle lymfom, Epstein-Barr virus-positivt (EBV)+ diffust stort B-celle lymfom, transformeret lymfom såsom transformeret follikulær eller marginal zone og Richters transformation).

3. Sygdomsspecifikke kriterier som følger:

   1. DLBCL og tilhørende undertyper (angivet ovenfor)

   jeg. Skal have modtaget Rituximab eller en anden klynge af differentiering 20 (CD20) antistof med antracyklinbaseret kombinationsbehandling med kemoterapi og have EN af følgende:

1. Primært refraktært lymfom eller tidligt tilbagefald ≤6 måneder efter én behandlingslinje.
2. For tilbagefald >6,00 måneder, svigt af to forskellige kemoterapiregimer, der er passende for deres sygdom, og er ikke berettiget til at modtage autolog transplantation.

ii. Tilbagefald efter autolog transplantation. iii. Relaps post-allogen transplantation. iv. T-cellebehandling efter CAR (højst 2 patienter tilladt med denne betegnelse).

b. Mantelcellelymfom

jeg. Skal have modtaget Rituximab eller et andet CD 20-antistof med et kemoterapiregime, der er passende til denne sygdom (bendamustin eller cytarabin eller antracyklinbaseret behandling) og have EN af følgende:

1. Tilbagefaldende sygdom efter to linjer med cytotoksisk kemoterapi inklusive administration af anti-CD20-antistof.
2. Progressiv sygdom efter ≥ anden linje BTK-hæmmer.
3. Tilbagefald efter autolog transplantation.

4. Relaps post-allogen transplantation.

   c. Marginal zone lymfom og follikulært lymfom

   jeg. Skal have modtaget Rituximab eller et andet CD20-antistof med kemoterapi regime, der passer til sygdommen og have EN af følgende:

1. Tilbagefaldende sygdom efter to behandlingslinjer inklusive administration af anti-CD20-antistof.
2. Tilbagefald efter autolog transplantation.

3. Relaps post-allogen transplantation.

   d. Burkitts lymfom

   jeg. Skal have modtaget Rituximab eller et andet CD20-antistof i kombination med antracyklinbaseret kemoterapiregime og have EN af følgende:

1. Primært refraktært lymfom.
2. Tilbagefald inden for 6 måneder.

3. For tilbagefald >6 måneder, svigt af to forskellige kemoterapiregimer, der er passende for deres sygdom, og er ikke berettiget til at modtage autolog transplantation.

   jeg. Tilbagefald efter autolog transplantation. ii. Relaps post-allogen transplantation.

4. Kan give skriftligt informeret samtykke.
5. Negativ urin- eller serumgraviditetstest hos kvinder i den fødedygtige alder ved screening.
6. Kvinder med reproduktionspotentiale og deres partneres vilje til at iagttage højeffektive præventionsmetoder under behandlingens varighed og i 1 måned efter den sidste dosis, hvis undersøgelsesbehandlingen behandles.
7. Karnofsky præstationsscore ≥70.
8. Forventet overlevelse >12 uger.
9. Patienten har vist overensstemmelse med tidligere behandlinger.
10. Kan tage oral medicin.
11. Tilstrækkelig koagulation, defineret som aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) eller partiel tromboplastintid (PTT) og protrombin (PT) eller (international normaliseret ratio (INR) ikke større end 1,5 x øvre normalgrænse (ULN).

12. Patienterne skal have følgende udvaskningsperioder før planlagt cyklus 1 dag 1 (C1D1). Derudover skal tidligere behandlingsrelaterede bivirkninger (AE'er) være genoprettet til grad ≤ 1 med undtagelse af alopeci og grad 2 perifer neuropati.

    1. Målrettede midler, forsøgsmidler, terapeutiske monoklonale antistoffer eller cytotoksisk kemoterapi: 5 halveringstider eller 2 uger, alt efter hvad der er kortest.
    2. immunkonjugeret antistofbehandling inden for 10 uger før randomisering.
    3. bredfeltsstråling (≥ 30 % af knoglemarven eller strålebehandling af hele hjernen) skal afsluttes 14 dage før studieindskrivning.
    4. palliativ begrænset feltstråling skal være afsluttet 7 dage før studieoptagelse.

Inklusionskriterier for at STARTE Pirtobrutinib Bridging:

1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1000 uden G-CSF inden for 7 dage eller pegyleret G-CSF inden for 14 dage, medmindre patienten har biopsi påvist knoglemarvsinvolvering.
2. Blodplader ≥50.000 uden transfusion inden for 7 dage, medmindre patienten har biopsi påvist involvering af knoglemarv.
3. Hæmoglobin ≥8g/dL (≥80 g/L) [blodtransfusioner er tilladt for at nå dette mål].
4. Tilstrækkelig leverfunktion, defineret som aspartataminotransferase (AST) og alanintransaminase (ALT) <3 x øvre normalgrænse (ULN) eller < 5 x ULN med dokumenteret leverpåvirkning; serumbilirubin <1,5 x ULN eller <3 x ULN med dokumenteret leverpåvirkning, eller anses for ikke at være klinisk signifikant i henhold til den kliniske PI'ers skøn (f. Gilberts eller indirekte hyperbilirubinæmi) eller menes at skyldes underliggende sygdom.

5. Tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som kreatininclearance≥50 ml/min.

   1. Ingen IV hydrering inden for 24 timer efter berettigelse.
   2. Ingen dialyseafhængig nyresvigt.

Inklusionskriterier for Pirtobrutinib Maintenance (del B)

1. Gendannelse af neutrofiltal efter CAR T-celle-infusion med ANC ≥1000/dL uden G-CSF inden for de sidste 7 dage.
2. Genopretning af trombocyttal efter CAR T-celle-infusion med trombocyttal ≥50.000/dL.
3. Tilstrækkelig leverfunktion, defineret som tilbage til baseline eller ASAT og ALAT <3 x øvre normalgrænse (ULN); serumbilirubin og alkalisk fosfatase <3 x ULN, eller anses for ikke at være klinisk signifikant efter den kliniske PI's skøn (f.eks. Gilberts eller indirekte hyperbilirubinæmi) eller anses for at skyldes underliggende sygdom.
4. Tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som kreatininclearance≥40 ml/min.
5. Evidens for respons eller stabil sygdom (komplet respons/delvis respons/stabil sygdom) på dag 28 efter CAR T-cellebehandling.

Inklusionskriterier for aferese og LV20.19 CAR T-celler:

1. Aktiv Målbar sygdom skal dokumenteres inden for 4 uger efter start af lymfodepletion defineret som nodale læsioner større end 15 mm i den lange akse eller ekstranodale læsioner >10 mm i lang og kort akse ELLER knoglemarvsinvolvering, der er biopsi bevist for B-celle NHL.
2. Absolut klynge af differentiering (CD) 3 tæller≥50 mm^3.
3. MR-hjerne- og lumbalpunktur med cerebrospinalvæske (CSF) analyse ved hjælp af cytologi og flowcytometri uden tegn på involvering af centralnervesystemet (CNS) KUN hos patienter med tidligere CNS-involvering eller klinisk mistanke på tidspunktet for indskrivning.
4. Tilstrækkelig hjertefunktion som angivet af New York Heart Association (NYHA) klassifikation I eller II OG venstre ventrikulær ejektionsfraktion på ≥45 % (ved ekkokardiogram (ECHO) eller MUGA) og tilstrækkelig lungefunktion som angivet ved rumluftens iltmætning på ≥92 % .
5. Ingen kontraindikation til centrallinjeadgang.
6. ANC≥1000 uden pegyleret G-CSF inden for 14 dage, medmindre patienten har biopsi påvist involvering af knoglemarv.
7. Blodplader ≥50.000 uden transfusion inden for 72 timer, medmindre patienten har biopsi påvist involvering af knoglemarv.
8. Tilstrækkelig leverfunktion, defineret som ASAT og ALAT <3 x øvre normalgrænse (ULN); serumbilirubin og alkalisk fosfatase <3 x ULN, eller anses for ikke at være klinisk signifikant i henhold til den kliniske PI'ers skøn (f.eks. Gilberts eller indirekte hyperbilirubinæmi) eller menes at skyldes underliggende sygdom.
9. Tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som kreatininclearance≥50 ml/min. en. Ingen IV hydrering inden for 24 timer efter berettigelse. b. Ingen dialyseafhængig nyresvigt.

Ekskluderingskriterier:

En potentiel forsøgsperson, der opfylder et af følgende eksklusionskriterier, er ikke berettiget til at deltage i undersøgelsen.

1. Positivt beta-humant choriongonadotropin (HCG) hos kvinder i den fødedygtige alder eller planlægger at blive gravide under undersøgelsen eller inden for 1 måned efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og kvinder, der ammer eller planlægger at amme under undersøgelsen eller inden for 1 uge af den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

2. Kendt aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion baseret på kriterierne nedenfor:

   1. HBV: Patienter med positivt hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) er udelukket. Patienter med positivt hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc) og negativt HBsAg kræver evaluering af hepatitis B-polymerasekædereaktion (PCR) før randomisering. Patienter, der er hepatitis B PCR-positive, vil blive udelukket.
   2. Hepatitis C-virus (HCV): positivt hepatitis C-antistof. Hvis der er et positivt hepatitis C-antistof, skal patienten have et negativt resultat for hepatitis C-ribonukleinsyre (RNA) før randomisering. Patienter, der er hepatitis C RNA-positive, vil blive udelukket.
3. Kendt aktiv cytomegalovirus (CMV) infektion (ukendt eller negativ status er berettiget).
4. Anamnese med signifikant autoimmun sygdom ELLER aktivt, ukontrolleret autoimmunt fænomen, der kræver steroidbehandling defineret som >20 mg prednison eller tilsvarende dagligt.
5. Tilstedeværelse af ≥ grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet i henhold til CTCAE version 5.0 fra enhver tidligere behandling, medmindre det menes at skyldes underliggende sygdom.
6. Samtidig brug af terapeutiske forsøgsmidler eller tilmelding til et andet terapeutisk klinisk forsøg på en hvilken som helst institution. Minimum 14 dage eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er kortest) udvaskning før aferese.
7. Afvisning af deltagelse i den langsigtede opfølgningsprotokol.

8. Patienter med aktiv CNS-involvering ved malignitet på MR eller ved lumbalpunktur.

   1. Patienter med tidligere CNS-sygdom, som er blevet effektivt behandlet, vil være kvalificerede, forudsat at behandlingen var >4 uger før indskrivning og en remission dokumenteret inden for 8 uger efter planlagt CAR-T-celleinfusion ved MRI-hjerne- og CSF-analyse.
9. Tidligere modtagere af allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (AHCT) er udelukket, hvis de er <100 dage efter transplantation, har tegn på aktiv graft-versus-host-sygdom (GVHD) af en hvilken som helst grad eller i øjeblikket er i immunsuppression.
10. Forudgående allogen CAR T-cellebehandling <100 dage fra tidligere CAR T-cellebehandling.

11. Tidligere modtagere af autolog CAR-T-celleterapi rettet mod enten cluster of differentiation 19 (CD19) eller CD20 er udelukket, hvis de er <100 dage efter forudgående CAR-T-cellebehandling (omfatter ikke genindskrivning) eller har >5 % resterende cirkulerende CAR-T målt ved flowcytometri under anvendelse af et CD19 CAR-detektionsreagens (Miltenyi Biotec).

    en. Patienter med tidligere CAR-T-behandling mod CD19 eller CD20 skal have gentagen biopsi post-CAR-T-celleterapi, der bekræfter minimum 5 % CD19- eller CD20-positivitet ved immunhistokemi eller flowcytometri.

12. Anti-CD20 antistofbehandling inden for 4 uger efter celleinfusion.
13. Anti-CD19 antistofbehandling inden for 4 uger efter celleinfusion.
14. Cytotoksisk kemoterapibehandling inden for 14 dage eller steroidbehandling (bortset fra erstatningsdosissteroider) inden for 7 dage før afereseindsamling for CAR-T-celler.
15. Ingen andre orale kemoterapeutiske midler eller antistofrettet behandling efter påbegyndelse af pirtobrutinib bortset fra steroider eller stråling til et enkelt sted på en palliativ måde.
16. Patienter efter solid organtransplantation, som udvikler lymfomer eller leukæmier af høj kvalitet.
17. Samtidig aktiv malignitet, bortset fra basal- eller pladecellekarcinomer i huden (underliggende lavgradigt lymfom kronisk lymfatisk leukæmi/follikulært lymfom (FL) / Marginal zone lymfom (MZL) er tilladt hos patienter med transformeret storcellet lymfom/Richters.
18. Patienter, der oplevede en større blødningshændelse eller grad ≥ 3 arytmi ved tidligere behandling med en BTK-hæmmer.
19. Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder efter randomisering.
20. Signifikant kardiovaskulær sygdom defineret som myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter randomisering, kongestiv hjertesvigt med ejektionsfraktion <30 %, aktiv ustabil angina, QT-forlængelse (QTcF)>470 msek på EKG.
21. Klinisk signifikant aktivt malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der sandsynligvis vil påvirke gastrointestinal (GI) absorption af undersøgelseslægemidlet.
22. Patienter, der har behov for terapeutisk antikoagulering med warfarin eller en anden vitamin K-antagonist.
23. Patienter, der blev opereret inden for 4 uger før randomisering.
24. Patienter, der er blevet vaccineret med levende vaccine inden for 28 dage før randomisering.

25. Patienter med kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i pirtobrutinib.

    Særlige kriterier vedrørende fertilitet og prævention

    Kvindelige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale (kvinder, der har nået menarche eller kvinder, der ikke har været postmenopausale i mindst 24 på hinanden følgende måneder, dvs. som har haft menstruation inden for de foregående 24 måneder eller ikke har gennemgået en steriliseringsprocedure [hysterektomi eller bilateralt] ooforektomi]) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest udført ved screening.

    På grund af dette studies højrisikoniveau skal alle forsøgspersoner, mens de er tilmeldt, acceptere ikke at deltage i en undfangelsesproces (f.eks. aktivt forsøg på at blive gravid eller imprægnere, sæddonation, in vitro fertilisering). Hvis forsøgspersonen deltager i seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet, skal forsøgspersonen desuden acceptere at bruge pålidelige og dobbeltbarriere præventionsmetoder under opfølgningsperioden for protokollen.

    Acceptabel prævention omfatter en kombination af to af følgende metoder:

    • Kombineret østrogen og gestagen indeholdende hormonal prævention forbundet med hæmning af ægløsning givet oralt, intravaginalt eller transdermalt

    • Hormonel prævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning givet oralt, ved injektion eller ved implantat

    • Intrauterin enhed (IUD)

    • Intrauterint hormonfrigørende system (IUS)

    • Vasektomiseret partner

    • Seksuel afholdenhed: betragtes kun som en yderst effektiv metode, hvis den defineres som at afstå fra heteroseksuelt samleje i en hel periode med risiko forbundet med undersøgelsesbehandlingen. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed vil blive vurderet i forhold til undersøgelsens varighed og til patientens sædvanlige livsstil.

    • Kvindesterilisering

    • Æggelederimplantater (hvis bekræftet ved hysterosalpingogram) Oocytdonation er forbudt under varigheden af ​​deltagelse i denne protokol og i 1 måned efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

    Forsøgspersoner, der ikke er af reproduktionspotentiale (kvinder, der er præmenarche eller har været postmenopausale i mindst 24 på hinanden følgende måneder, som er ikke-terapi-induceret eller har gennemgået hysterektomi tubal ligering, salpingektomi og/eller bilateral oophorektomi eller mænd, der har dokumenteret azoospermi ) er berettiget uden at kræve brug af prævention.