LV20.19 CAR T-solut yhdessä pirtobrutinibin kanssa uusiutuneiden, refraktaaristen B-solujen pahanlaatuisten kasvainten hoitoon

Pirtobrutinibin nopean aloituksen helpottamiseksi pirtobrutinibi- ja LV20.19 CAR T-soluille tehdään erillinen sisällyttäminen/poissulkeminen alla kuvatun yleisen sisällyttämisen lisäksi.

Yleiset osallistumiskriteerit kokeeseen:

1. Potilaiden on oltava vähintään 18-vuotiaita ja <81-vuotiaita, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen B-solun non-Hodgkin-lymfooma (NHL).
2. Relapsoituneen tai refraktaarisen B-solujen NHL:n diagnoosi, mukaan lukien follikulaarinen lymfooma, marginaalivyöhykkeen lymfooma (perna, solmukudos, ekstranodaalinen), manttelisolulymfooma, Burkitt-lymfooma ja DLBCL ja niihin liittyvät alatyypit (aggressiivinen B-solulymfooma, korkea-asteinen B-solulymfooma, T -solu/histosyyttirikas B-solulymfooma, primaarinen välikarsina B-solulymfooma, Epstein-Barr-viruspositiivinen (EBV)+ diffuusi suuri B-solulymfooma, transformoitunut lymfooma, kuten transformoitunut follikulaarinen tai marginaalinen vyöhyke, ja Richterin transformaatio).

3. Tautikohtaiset kriteerit ovat seuraavat:

   1. DLBCL ja siihen liittyvät alatyypit (lueteltu yllä)

   i. Sinun on täytynyt saada rituksimabia tai muuta erilaistumisvasta-ainetta 20 (CD20) yhdistelmällä antrasykliinipohjaisen kemoterapian kanssa, ja sinulla on oltava YKSI seuraavista:

1. Primaarinen refraktorinen lymfooma tai varhainen uusiutuminen ≤6 kuukautta yhden hoitolinjan jälkeen.
2. Relapsi yli 6,00 kuukautta, kahden erilaisen kemoterapia-ohjelman epäonnistuminen, jotka sopivat heidän sairauteensa ja eivät kelpaa autologiseen siirtoon.

ii. Uusiutuminen autologisen siirron jälkeen. iii. Relapsi postallogeenisen transplantaation jälkeen. iv. Uusiutuva CAR:n jälkeinen T-soluhoito (enintään 2 potilasta tällä nimikkeellä).

b. Vaippasolulymfooma

i. Sinun on täytynyt saada rituksimabia tai muuta CD 20 -vasta-ainetta yhdellä tähän sairauteen sopivalla kemoterapia-ohjelmalla (bendamustiini tai sytarabiini tai antrasykliinipohjainen hoito) ja sinulla on YKSI seuraavista:

1. Uusiutunut sairaus kahden sytotoksisen kemoterapian jälkeen, mukaan lukien anti-CD20-vasta-aineen antaminen.
2. Progressiivinen sairaus ≥toisen rivin BTK-estäjän jälkeen.
3. Uusiutuminen autologisen siirron jälkeen.

4. Relapsi postallogeenisen transplantaation jälkeen.

   c. Marginaalialueen lymfooma ja follikulaarinen lymfooma

   i. Sinun on täytynyt saada rituksimabia tai muuta CD20-vasta-ainetta sairauteen sopivalla kemoterapia-ohjelmalla ja sinulla on oltava YKSI seuraavista:

1. Uusiutunut sairaus kahden hoitolinjan jälkeen, mukaan lukien anti-CD20-vasta-aineen antaminen.
2. Uusiutuminen autologisen siirron jälkeen.

3. Relapsi postallogeenisen transplantaation jälkeen.

   d. Burkittin lymfooma

   i. Sinun on täytynyt saada rituksimabia tai muuta CD20-vasta-ainetta yhdessä antrasykliinipohjaisen kemoterapian kanssa, ja sinulla on oltava YKSI seuraavista:

1. Primaarinen tulenkestävä lymfooma.
2. Relapsi 6 kuukauden sisällä.

3. Relapsi yli 6 kuukautta, kaksi erilaista kemoterapiahoitoa, jotka sopivat heidän sairauteensa, eivät ole kelvollisia autologiseen siirtoon.

   i. Uusiutuminen autologisen siirron jälkeen. ii. Relapsi postallogeenisen transplantaation jälkeen.

4. Pystyy antamaan kirjallinen tietoinen suostumus.
5. Negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti hedelmällisessä iässä olevilla naisilla seulonnassa.
6. Lisääntymiskykyisten naisten ja heidän kumppaniensa halukkuus noudattaa erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä hoidon keston ajan ja 1 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen, jos tutkimushoitoa.
7. Karnofskyn suorituskykypisteet ≥70.
8. Odotettu eloonjäämisaika > 12 viikkoa.
9. Potilas on osoittanut noudattavansa aikaisempia hoitoja.
10. Pystyy ottamaan suun kautta otettavia lääkkeitä.
11. Riittävä koagulaatio, joka määritellään aktivoiduksi osittaiseksi tromboplastiiniajaksi (aPTT) tai osittaiseksi tromboplastiiniajaksi (PTT) ja protrombiiniksi (PT) tai (kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ei yli 1,5 x normaalin yläraja (ULN).

12. Potilailla on oltava seuraavat huuhtoutumisjaksot ennen suunniteltua syklin 1 päivää 1 (C1D1). Lisäksi aikaisempien hoitoon liittyvien haittatapahtumien (AE) on täytynyt olla toipunut asteeseen ≤ 1, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja asteen 2 perifeeristä neuropatiaa.

    1. Kohdennetut aineet, tutkimusaineet, terapeuttiset monoklonaaliset vasta-aineet tai sytotoksinen kemoterapia: 5 puoliintumisaikaa tai 2 viikkoa sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
    2. immunokonjugoidulla vasta-ainehoidolla 10 viikon sisällä ennen satunnaistamista.
    3. laajakenttäsäteily (≥ 30 % luuytimen tai kokoaivojen sädehoidosta) on suoritettava 14 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
    4. palliatiivinen rajoitetun kentän säteily on suoritettava 7 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista.

Kriteerit pirtobrutinibin yhdistämisen ALOITTAMISEEN:

1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1000 ilman G-CSF:ää 7 päivän kuluessa tai pegyloitua G-CSF:ää 14 päivän kuluessa, ellei potilaalla ole biopsialla todistettu luuytimen vaikutusta.
2. Verihiutaleet ≥ 50 000 ilman verensiirtoa 7 päivän kuluessa, ellei potilaalla ole biopsialla todistettu luuytimen osallistumista.
3. Hemoglobiini ≥8g/dl (≥80g/l) [verensiirrot ovat sallittuja tämän tavoitteen saavuttamiseksi].
4. Riittävä maksan toiminta, joka määritellään aspartaattiaminotransferaasiksi (AST) ja alaniinitransaminaasiksi (ALT) < 3 x normaalin yläraja (ULN) tai < 5 x ULN, ja maksan toiminta on dokumentoitua; seerumin bilirubiini < 1,5 x ULN tai < 3 x ULN, jossa on dokumentoitu maksan vaikutus, tai sitä ei pidetä kliinisesti merkitsevänä kliinisen proteaasinestäjien harkinnan mukaan (esim. Gilbertin tauti tai epäsuora hyperbilirubinemia) tai sen katsotaan johtuvan perussairaudesta.

5. Riittävä munuaisten toiminta, määritelty kreatiniinipuhdistumaksi ≥ 50 ml/min.

   1. Ei IV-hydraatiota 24 tunnin sisällä kelpoisuudesta.
   2. Ei dialyysiriippuvaista munuaisten vajaatoimintaa.

Pirtobrutinibin ylläpidon sisällyttämiskriteerit (osa B)

1. Neutrofiilien määrän palautuminen CAR T-soluinfuusion jälkeen, kun ANC oli ≥1000/dl ilman G-CSF:ää viimeisen 7 päivän aikana.
2. Verihiutaleiden määrän palautuminen CAR T-soluinfuusion jälkeen, kun verihiutaleiden määrä on ≥50 000/dl.
3. Riittävä maksan toiminta, joka määritellään takaisin lähtötasolle tai ASAT ja ALAT < 3 x normaalin yläraja (ULN); seerumin bilirubiini ja alkalinen fosfataasi <3 x ULN, tai joita ei pidetä kliinisesti merkitsevänä kliinisen PI:n harkinnan mukaan (esim. Gilbertin tauti tai epäsuora hyperbilirubinemia) tai joiden katsotaan johtuvan perussairaudesta.
4. Riittävä munuaisten toiminta, määritelty kreatiniinipuhdistumaksi ≥40 ml/min.
5. Todisteet vasteesta tai stabiilista sairaudesta (täydellinen vaste / osittainen vaste / vakaa sairaus) päivänä 28 CAR T-soluhoidon jälkeen.

Afereesin ja LV20.19 CAR T-solujen sisällyttämiskriteerit:

1. Aktiivinen mitattavissa oleva sairaus on dokumentoitava 4 viikon kuluessa lymfodepleetion alkamisesta, ja se määritellään solmuvaurioiksi, jotka ovat yli 15 mm pitkällä akselilla tai solmukkeen ulkopuolisilla leesioilla > 10 mm pitkällä ja lyhyellä akselilla TAI luuytimen osallistuminen, joka on biopsialla todistettu B-solujen NHL:stä.
2. Absoluuttinen differentiaatioklusteri (CD) 3 count≥50 mm^3.
3. Aivojen magneettikuvaus ja lannepunktio aivo-selkäydinnesteen (CSF) analyysillä sytologialla ja virtaussytometrialla ilman näyttöä keskushermoston (CNS) vaikutuksesta VAIN potilailla, joilla on ollut keskushermostoa tai joilla on kliinisiä epäilyjä ilmoittautumishetkellä.
4. Riittävä sydämen toiminta New York Heart Associationin (NYHA) luokituksen I tai II mukaan JA vasemman kammion ejektiofraktio ≥45 % (kaikukardiogrammin (ECHO) tai MUGA:n perusteella) ja riittävä keuhkojen toiminta, mikä osoittaa huoneen ilman happisaturaatiolla ≥ 92 % .
5. Ei vasta-aiheita keskuslinjan käyttöön.
6. ANC≥1000 ilman pegyloitua G-CSF:ää 14 päivän kuluessa, ellei potilaalla ole biopsialla todistettu olevan luuytimen osallisuutta.
7. Verihiutaleet ≥ 50 000 ilman verensiirtoa 72 tunnin kuluessa, ellei potilaalla ole biopsialla todistettu luuytimen vaikutusta.
8. Riittävä maksan toiminta, AST ja ALT < 3 x normaalin yläraja (ULN); seerumin bilirubiini ja alkalinen fosfataasi <3 x ULN, tai joita ei pidetä kliinisesti merkitsevänä kliinisen proteaasinestäjien harkinnan mukaan (esim. Gilbertin tauti tai epäsuora hyperbilirubinemia) tai sen katsotaan johtuvan perussairaudesta.
9. Riittävä munuaisten toiminta, määritelty kreatiniinipuhdistumaksi ≥ 50 ml/min. a. Ei IV-hydraatiota 24 tunnin sisällä kelpoisuudesta. b. Ei dialyysiriippuvaista munuaisten vajaatoimintaa.

Poissulkemiskriteerit:

Mahdollinen tutkimushenkilö, joka täyttää jonkin seuraavista poissulkemiskriteereistä, ei voi osallistua tutkimukseen.

1. Positiivinen beeta-ihmisen koriongonadotropiini (HCG) hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tai naisilla, jotka suunnittelevat raskautta tutkimuksen aikana tai 1 kuukauden sisällä viimeisestä tutkimushoidon annoksesta ja naiset, jotka imettävät tai suunnittelevat imettämistä tutkimuksen aikana tai sen aikana 1 viikko viimeisestä tutkimushoidon annoksesta.

2. Tunnettu aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio seuraavien kriteerien perusteella:

   1. HBV: Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg), suljetaan pois. Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine (anti-HBc) ja negatiivinen HBsAg, tarvitsevat hepatiitti B -polymeraasiketjureaktion (PCR) arvioinnin ennen satunnaistamista. Potilaat, jotka ovat hepatiitti B PCR -positiivisia, suljetaan pois.
   2. C-hepatiittivirus (HCV): positiivinen hepatiitti C -vasta-aine. Jos hepatiitti C -vasta-ainetulos on positiivinen, potilaalla on oltava negatiivinen tulos hepatiitti C -ribonukleiinihapon (RNA) suhteen ennen satunnaistamista. Potilaat, jotka ovat hepatiitti C RNA -positiivisia, suljetaan pois.
3. Tunnettu aktiivinen sytomegalovirus (CMV) -infektio (Tuntematon tai negatiivinen tila ovat kelvollisia).
4. Aiempi merkittävä autoimmuunisairaus TAI aktiivinen, hallitsematon autoimmuunisairaus, joka vaatii steroidihoitoa, määriteltynä >20 mg prednisonia tai vastaavaa päivittäin.
5. ≥ asteen 3 ei-hematologisia toksisuuksia CTCAE-version 5.0 mukaan mistä tahansa aikaisemmasta hoidosta, ellei sen katsota johtuvan perussairaudesta.
6. Tutkittavien terapeuttisten aineiden samanaikainen käyttö tai ilmoittautuminen toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen missä tahansa laitoksessa. Vähintään 14 päivää tai 5 lääkkeen puoliintumisaikaa (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) ennen afereesia.
7. Kieltäytyminen osallistumasta pitkän aikavälin seurantapöytäkirjaan.

8. Potilaat, joilla on aktiivinen keskushermostohäiriö magneettikuvauksessa tai lannepunktiolla.

   1. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu keskushermostosairaus ja jotka on hoidettu tehokkaasti, ovat kelvollisia edellyttäen, että hoito oli yli 4 viikkoa ennen ilmoittautumista ja remissio on dokumentoitu 8 viikon sisällä suunnitellusta CAR-T-soluinfuusion jälkeen aivojen MRI- ja aivo-selkäydinnesteanalyysillä.
9. Aiemmat allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron (AHCT) vastaanottajat suljetaan pois, jos he ovat alle 100 päivää siirrosta, heillä on näyttöä minkä tahansa asteen aktiivisesta graft versus-host -taudista (GVHD) tai heillä on tällä hetkellä immunosuppressio.
10. Aikaisempi allogeeninen CAR T-soluhoito < 100 päivää aikaisemmasta CAR T-soluhoidosta.

11. Aiemmat autologisen CAR-T-soluhoidon saajat, jotka on suunnattu joko erilaistumisklusteriin 19 (CD19) tai CD20, suljetaan pois, jos he ovat < 100 päivää edellisen CAR-T-soluhoidon jälkeen (ei sisällä uudelleenrekisteröintiä) tai heillä on yli 5 % jäljellä olevaa hoitoa. kiertävä CAR-T mitattuna virtaussytometrialla käyttämällä CD19 CAR-tunnistusreagenssia (Miltenyi Biotec).

    a. Potilaille, jotka ovat saaneet aiempaa CAR-T-hoitoa CD19:ää tai CD20:ta vastaan, on saatava toistuva biopsia CAR-T-soluhoidon jälkeen, mikä vahvistaa vähintään 5 % CD19- tai CD20-positiivisuuden immunohistokemialla tai virtaussytometrialla.

12. Anti-CD20-vasta-ainehoito 4 viikon sisällä soluinfuusion jälkeen.
13. Anti-CD19-vasta-ainehoito 4 viikon sisällä soluinfuusion jälkeen.
14. Sytotoksinen kemoterapiahoito 14 päivän sisällä tai steroidihoito (muut kuin korvausannossteroidit) 7 päivän sisällä ennen CAR-T-solujen afereesikeräämistä.
15. Pirtobrutinibihoidon aloittamisen jälkeen ei muita oraalisia kemoterapeuttisia aineita tai vasta-ainehoitoa, lukuun ottamatta steroideja tai säteilytystä yhteen kohtaan palliatiivisella tavalla.
16. Potilaat kiinteän elinsiirron jälkeen, joille kehittyy korkealaatuisia lymfoomia tai leukemioita.
17. Samanaikainen aktiivinen pahanlaatuinen kasvain, lukuun ottamatta ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpää (perustana oleva matala-asteinen lymfooma, krooninen lymfaattinen leukemia / follikulaarinen lymfooma (FL) / marginaalialueen lymfooma (MZL) on sallittu potilailla, joilla on transformoitunut suurisoluinen lymfooma / Richterin tauti.
18. Potilaat, joilla on esiintynyt vakava verenvuoto tai asteen ≥ 3 rytmihäiriö aiemman BTK-estäjän hoidon aikana.
19. Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä satunnaistamisesta.
20. Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, joka määritellään sydäninfarktiksi 6 kuukauden sisällä satunnaistamisesta, kongestiivisena sydämen vajaatoimintana, jossa ejektiofraktio <30%, aktiivinen epästabiili angina, QT-ajan pidentyminen (QTcF) >470 ms EKG:ssa.
21. Kliinisesti merkittävä aktiivinen imeytymishäiriö tai muu tila, joka todennäköisesti vaikuttaa tutkimuslääkkeen imeytymiseen maha-suolikanavasta (GI).
22. Potilaat, jotka tarvitsevat terapeuttista antikoagulaatiota varfariinilla tai muulla K-vitamiiniantagonistilla.
23. Potilaat, joille tehtiin leikkaus 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista.
24. Potilaat, jotka ovat saaneet rokotuksen elävällä rokotteella 28 päivän aikana ennen satunnaistamista.

25. Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä jollekin pirtobrutinibin apuaineelle.

    Hedelmällisyyttä ja ehkäisyä koskevat erityiskriteerit

    Lisääntymiskykyiset naiset (naiset, jotka ovat saavuttaneet kuukautiset tai naiset, jotka eivät ole olleet vaihdevuosien jälkeen vähintään 24 peräkkäiseen kuukauteen, eli joilla on ollut kuukautiset edellisten 24 kuukauden aikana tai joille ei ole tehty sterilointia [kohdunpoisto tai molemminpuolinen Oophorectomy]) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti seulonnassa.

    Tämän tutkimuksen korkean riskitason vuoksi kaikkien koehenkilöiden on osallistumisen aikana suostuttava olemaan osallistumatta hedelmöitysprosessiin (esim. aktiiviseen raskaaksi tulemiseen tai raskauttamiseen, siittiöiden luovutukseen, koeputkihedelmöitykseen). Lisäksi, jos tutkittava osallistuu seksuaaliseen toimintaan, joka voi johtaa raskauteen, hänen on suostuttava käyttämään luotettavia ja kaksoisestemenetelmiä ehkäisymenetelmän seurantajakson aikana.

    Hyväksyttävä ehkäisy sisältää kahden seuraavista menetelmistä:

    • Yhdistelmä estrogeenia ja progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon annettuna suun kautta, intravaginaalisesti tai transdermaalisesti

    • Pelkästään progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estämiseen suun kautta, injektiona tai implantin avulla

    • Kohdunsisäinen laite (IUD)

    • Intrauterine hormone-releasing system (IUS)

    • Vasektomoitu kumppani

    • Seksuaalinen raittius: pidetään erittäin tehokkaana menetelmänä vain, jos se määritellään heteroseksuaalisesta yhdynnästä pidättäytymiseksi koko tutkimushoitoon liittyvän riskijakson ajan. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus arvioidaan suhteessa tutkimuksen kestoon ja potilaan tavanomaisiin elämäntapoihin.

    • Naisten sterilointi

    • Munajohtimien implantit (jos hysterosalpingogrammi vahvistaa) Munasolujen luovutus on kielletty tähän protokollaan osallistumisen aikana ja kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

    Koehenkilöt, joilla ei ole lisääntymiskykyä (naiset, joilla on premenarche tai jotka ovat olleet postmenopausaalisessa vähintään 24 peräkkäisen kuukauden ajan, mikä on ei-hoitoa aiheutettu tai joille on tehty kohdunpoisto munanjohtimen ligaation, salpingektomia ja/tai molemminpuolinen munanpoisto tai miehet, joilla on dokumentoitu atsoospermia ) ovat kelvollisia ilman ehkäisyn käyttöä.