Cellule CAR-T LV20.19 in combinazione con pirtobrutinib per neoplasie a cellule B recidivanti e refrattarie

Per facilitare l'avvio rapido di pirtobrutinib, ci sarà un'inclusione/esclusione separata per pirtobrutinib e cellule CAR-T LV20.19 oltre all'inclusione generale come descritto di seguito.

Criteri generali di inclusione per lo studio:

1. I pazienti devono avere un'età ≥18 anni e <81 anni con linfoma non-Hodgkin (NHL) a cellule B recidivato o refrattario.
2. Diagnosi di NHL a cellule B recidivante o refrattario inclusi linfoma follicolare, linfoma della zona marginale (splenico, linfonodale, extranodale), linfoma mantellare, linfoma di Burkitt e DLBCL con sottotipi associati (linfoma aggressivo a cellule B, linfoma a cellule B di alto grado, linfoma a cellule B linfoma a cellule B ricco di cellule/istociti, linfoma primario a cellule B del mediastino, linfoma diffuso a grandi cellule B positivo al virus di Epstein-Barr (EBV)+, linfoma trasformato come zona follicolare o marginale trasformata e trasformazione di Richter).

3. Criteri specifici per la malattia come segue:

   1. DLBCL e sottotipi associati (elencati sopra)

   io. Deve aver ricevuto Rituximab o un altro anticorpo del cluster di differenziazione 20 (CD20) con un regime chemioterapico combinato a base di antracicline e avere UNO dei seguenti:

1. Linfoma primitivo refrattario o recidiva precoce ≤6 mesi dopo una linea di terapia.
2. Per recidiva > 6,00 mesi, fallimento di due diversi regimi chemioterapici appropriati per la loro malattia e non idonei a ricevere il trapianto autologo.

ii. Ricaduta post-trapianto autologo. iii. Ricaduta post-trapianto allogenico. iv. Ricaduta post-terapia con cellule CAR-T (massimo 2 pazienti consentiti con questa designazione).

B. Linfoma a cellule del mantello

io. Deve aver ricevuto Rituximab o un altro anticorpo CD 20 con un regime chemioterapico appropriato per questa malattia (bendamustina o citarabina o trattamento a base di antracicline) e avere UNO dei seguenti:

1. Malattia recidivante dopo due linee di chemioterapia citotossica inclusa la somministrazione di anticorpi anti-CD20.
2. Malattia progressiva dopo ≥ inibitore BTK di seconda linea.
3. Ricaduta post-trapianto autologo.

4. Ricaduta post-trapianto allogenico.

   C. Linfoma della zona marginale e linfoma follicolare

   io. Deve aver ricevuto Rituximab o un altro anticorpo CD20 con un regime chemioterapico appropriato per la malattia e avere UNO dei seguenti:

1. Malattia recidivante dopo due linee di terapia inclusa la somministrazione di anticorpi anti-CD20.
2. Ricaduta post-trapianto autologo.

3. Ricaduta post-trapianto allogenico.

   D. Linfoma di Burkitt

   io. Deve aver ricevuto Rituximab o un altro anticorpo CD20 in combinazione con un regime chemioterapico a base di antracicline e avere UNO dei seguenti:

1. Linfoma primitivo refrattario.
2. Ricaduta entro 6 mesi.

3. Per recidiva> 6 mesi, fallimento di due diversi regimi chemioterapici appropriati per la loro malattia e non idonei a ricevere trapianto autologo.

   io. Ricaduta post-trapianto autologo. ii. Ricaduta post-trapianto allogenico.

4. In grado di fornire il consenso informato scritto.
5. Test di gravidanza su siero o urina negativo nelle donne in età fertile allo screening.
6. Disponibilità delle donne con potenziale riproduttivo e dei loro partner a osservare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci per la durata del trattamento e per 1 mese dopo l'ultima dose se trattamento in studio.
7. Punteggio di prestazione Karnofsky ≥70.
8. Sopravvivenza attesa > 12 settimane.
9. Il paziente ha dimostrato compliance con terapie precedenti.
10. In grado di assumere farmaci per via orale.
11. Coagulazione adeguata, definita come tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) e protrombina (PT) o (rapporto internazionale normalizzato (INR) non superiore a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN).

12. I pazienti devono sottoporsi ai seguenti periodi di washout prima del Giorno 1 del Ciclo 1 pianificato (C1D1). Inoltre, gli eventi avversi correlati al trattamento precedente (AE) devono essere tornati al Grado ≤ 1 ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia periferica di Grado 2.

    1. Agenti mirati, agenti sperimentali, anticorpi monoclonali terapeutici o chemioterapia citotossica: 5 emivite o 2 settimane, a seconda di quale sia più breve.
    2. trattamento con anticorpi immunoconiugati entro 10 settimane prima della randomizzazione.
    3. la radioterapia ad ampio campo (≥ 30% del midollo osseo o la radioterapia dell'intero cervello) deve essere completata 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
    4. le radiazioni palliative a campo limitato devono essere completate 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio.

Criteri di inclusione per INIZIARE il bridging con pirtobrutinib:

1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1000 senza G-CSF entro 7 giorni o G-CSF pegilato entro 14 giorni a meno che il paziente non abbia comprovato coinvolgimento del midollo osseo mediante biopsia.
2. Piastrine ≥50.000 senza trasfusioni entro 7 giorni a meno che il paziente non abbia comprovato coinvolgimento del midollo osseo mediante biopsia.
3. Emoglobina ≥8g/dL (≥80 g/L) [le trasfusioni di sangue sono consentite per raggiungere questo obiettivo].
4. Adeguata funzionalità epatica, definita come aspartato aminotransferasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) <3 x limite superiore della norma (ULN) o <5 x ULN con coinvolgimento epatico documentato; bilirubina sierica <1,5 x ULN o <3 x ULN con interessamento epatico documentato, o considerato non clinicamente significativo a discrezione del PI clinico (ad es. di Gilbert o iperbilirubinemia indiretta) o ritenuto dovuto a una malattia di base.

5. Funzionalità renale adeguata, definita come clearance della creatinina ≥50 ml/min.

   1. Nessuna idratazione IV entro 24 ore dall'idoneità.
   2. Nessuna insufficienza renale dipendente dalla dialisi.

Criteri di inclusione per il mantenimento con pirtobrutinib (parte B)

1. Recupero della conta dei neutrofili dopo l'infusione di cellule CAR-T con ANC ≥1000/dL senza G-CSF negli ultimi 7 giorni.
2. Recupero della conta piastrinica dopo l'infusione di cellule CAR-T con conta piastrinica ≥50.000/dL.
3. Funzionalità epatica adeguata, definita come ritorno al basale o AST e ALT <3 x limite superiore della norma (ULN); bilirubina sierica e fosfatasi alcalina <3 x ULN, o considerata non clinicamente significativa a discrezione del PI clinico (ad esempio, iperbilirubinemia di Gilbert o indiretta) o ritenuta dovuta a una malattia di base.
4. Adeguata funzionalità renale, definita come clearance della creatinina ≥40 ml/min.
5. Evidenza di risposta o malattia stabile (risposta completa/risposta parziale/malattia stabile) al giorno 28 dopo la terapia con cellule CAR-T.

Criteri di inclusione per l'aferesi e le cellule CAR-T LV20.19:

1. La malattia attiva misurabile deve essere documentata entro 4 settimane dall'inizio della linfodeplezione definita come lesioni linfonodali maggiori di 15 mm nell'asse lungo o lesioni extranodali >10 mm nell'asse lungo e corto OPPURE coinvolgimento del midollo osseo che è dimostrato dalla biopsia per NHL a cellule B.
2. Cluster assoluto di differenziazione (CD) 3 count≥50 mm^3.
3. RM cerebrale e puntura lombare con analisi del liquido cerebrospinale (CSF) mediante citologia e citometria a flusso senza evidenza di coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) SOLO in pazienti con storia di coinvolgimento del SNC o sospetto clinico al momento dell'arruolamento.
4. Adeguata funzionalità cardiaca come indicato dalla classificazione I o II della New York Heart Association (NYHA) E frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥45% (mediante ecocardiogramma (ECHO) o MUGA) e adeguata funzionalità polmonare come indicato dalla saturazione di ossigeno nell'aria ambiente ≥92% .
5. Nessuna controindicazione all'accesso alla linea centrale.
6. ANC≥1000 senza G-CSF pegilato entro 14 giorni a meno che il paziente non abbia comprovato coinvolgimento del midollo osseo mediante biopsia.
7. Piastrine ≥50.000 senza trasfusioni entro 72 ore a meno che il paziente non abbia comprovato coinvolgimento del midollo osseo mediante biopsia.
8. Funzionalità epatica adeguata, definita come AST e ALT <3 x limite superiore della norma (ULN); bilirubina sierica e fosfatasi alcalina <3 x ULN, o considerate non clinicamente significative a discrezione del PI clinico (ad es. di Gilbert o iperbilirubinemia indiretta) o ritenuto dovuto a una malattia di base.
9. Funzionalità renale adeguata, definita come clearance della creatinina ≥50 ml/min. UN. Nessuna idratazione IV entro 24 ore dall'idoneità. B. Nessuna insufficienza renale dipendente dalla dialisi.

Criteri di esclusione:

Un potenziale soggetto che soddisfi uno dei seguenti criteri di esclusione non è idoneo a partecipare allo studio.

1. Gonadotropina corionica beta-umana (HCG) positiva nelle donne in età fertile o che pianificano una gravidanza durante lo studio o entro 1 mese dall'ultima dose del trattamento in studio e donne che stanno attualmente allattando o pianificano di allattare durante lo studio o entro 1 settimana dell'ultima dose del trattamento in studio.

2. Infezione attiva nota da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) in base ai seguenti criteri:

   1. HBV: sono esclusi i pazienti con antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg). I pazienti con anticorpo core dell'epatite B positivo (anti-HBc) e HBsAg negativo richiedono una valutazione della reazione a catena della polimerasi dell'epatite B (PCR) prima della randomizzazione. Saranno esclusi i pazienti che sono positivi alla PCR per l'epatite B.
   2. Virus dell'epatite C (HCV): anticorpo anti-epatite C positivo. Se l'anticorpo dell'epatite C risulta positivo, il paziente dovrà avere un risultato negativo per l'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C prima della randomizzazione. Saranno esclusi i pazienti che sono positivi all'RNA dell'epatite C.
3. Infezione attiva nota da citomegalovirus (CMV) (è ammissibile lo stato sconosciuto o negativo).
4. Storia di malattia autoimmune significativa OPPURE fenomeno autoimmune attivo e incontrollato che richiede una terapia steroidea definita come> 20 mg di prednisone o equivalente al giorno.
5. Presenza di tossicità non ematologiche di grado ≥ 3 come da CTCAE versione 5.0 da qualsiasi trattamento precedente, a meno che non si ritenga che siano dovute a una malattia di base.
6. Uso concomitante di agenti terapeutici sperimentali o iscrizione a un'altra sperimentazione clinica terapeutica presso qualsiasi istituzione. Minimo 14 giorni o 5 emivite del farmaco (qualunque sia più breve) prima dell'aferesi.
7. Rifiuto di partecipare al protocollo di follow-up a lungo termine.

8. Pazienti con coinvolgimento attivo del SNC per tumore maligno alla risonanza magnetica o per puntura lombare.

   1. I pazienti con precedente malattia del sistema nervoso centrale che è stata trattata in modo efficace saranno idonei a condizione che il trattamento sia stato> 4 settimane prima dell'arruolamento e una remissione documentata entro 8 settimane dall'infusione di cellule CAR-T pianificata mediante risonanza magnetica cerebrale e analisi del liquido cerebrospinale.
9. I precedenti destinatari di trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (AHCT) sono esclusi se sono <100 giorni post-trapianto, hanno evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva (GVHD) di qualsiasi grado o sono attualmente in immunosoppressione.
10. Precedente terapia con cellule CAR T allogeniche <100 giorni dal precedente trattamento con cellule T CAR.

11. I precedenti destinatari di terapia con cellule CAR-T autologhe diretta al cluster di differenziazione 19 (CD19) o CD20 sono esclusi se sono <100 giorni dopo il precedente trattamento con cellule CAR-T (non include il re-arruolamento) o hanno un residuo > 5% CAR-T circolante misurato mediante citometria a flusso utilizzando un reagente di rilevamento CAR CD19 (Miltenyi Biotec).

    UN. I pazienti con precedente trattamento CAR-T contro CD19 o CD20 devono sottoporsi a biopsia ripetuta dopo terapia cellulare CAR-T che confermi un minimo del 5% di positività CD19 o CD20 mediante immunoistochimica o citometria a flusso.

12. Trattamento con anticorpi anti-CD20 entro 4 settimane dall'infusione cellulare.
13. Trattamento con anticorpi anti-CD19 entro 4 settimane dall'infusione cellulare.
14. Trattamento chemioterapico citotossico entro 14 giorni o trattamento steroideo (diverso dalla dose sostitutiva di steroidi) entro 7 giorni prima della raccolta dell'aferesi per le cellule CAR-T.
15. Nessun altro agente chemioterapico orale o trattamento diretto con anticorpi dopo l'inizio di pirtobrutinib diversi dagli steroidi o dalle radiazioni in un singolo sito in modo palliativo.
16. Pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi che sviluppano linfomi o leucemie di alto grado.
17. Un tumore maligno attivo concomitante diverso dai carcinomi a cellule basali o squamose della pelle (sottostante linfoma leucemia linfocitica cronica/linfoma follicolare (FL)/linfoma della zona marginale (MZL) è consentito nei pazienti con linfoma trasformato a grandi cellule/M. di Richter.
18. Pazienti che hanno manifestato un evento di sanguinamento maggiore o un'aritmia di grado ≥ 3 durante un precedente trattamento con un inibitore di BTK.
19. Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi dalla randomizzazione.
20. Malattia cardiovascolare significativa definita come infarto del miocardio entro 6 mesi dalla randomizzazione, insufficienza cardiaca congestizia con frazione di eiezione <30%, angina instabile attiva, prolungamento dell'intervallo QT (QTcF)> 470 msec all'ECG.
21. - Sindrome da malassorbimento attivo clinicamente significativa o altra condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento gastrointestinale (GI) del farmaco in studio.
22. Pazienti che richiedono anticoagulanti terapeutici con warfarin o un altro antagonista della vitamina K.
23. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico entro 4 settimane prima della randomizzazione.
24. Pazienti che hanno ricevuto la vaccinazione con vaccino vivo entro 28 giorni prima della randomizzazione.

25. Pazienti con ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli eccipienti di pirtobrutinib.

    Criteri speciali riguardanti la fertilità e la contraccezione

    Soggetti di sesso femminile con potenziale riproduttivo (donne che hanno raggiunto il menarca o donne che non sono state in post-menopausa per almeno 24 mesi consecutivi, cioè che hanno avuto mestruazioni nei 24 mesi precedenti, o che non sono state sottoposte a procedura di sterilizzazione [isterectomia o procedura bilaterale ovariectomia]) deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo eseguito allo screening.

    A causa dell'alto livello di rischio di questo studio, durante l'arruolamento, tutti i soggetti devono accettare di non partecipare a un processo di concepimento (ad esempio, tentativo attivo di rimanere incinta o di fecondare, donazione di sperma, fecondazione in vitro). Inoltre, se partecipa ad attività sessuali che potrebbero portare alla gravidanza, il soggetto dello studio deve accettare di utilizzare metodi contraccettivi affidabili e a doppia barriera durante il periodo di follow-up del protocollo.

    Il controllo delle nascite accettabile include una combinazione di due dei seguenti metodi:

    • Contraccezione ormonale contenente estrogeni e progestinici combinati associata all'inibizione dell'ovulazione somministrata per via orale, intravaginale o transdermica

    • Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione somministrata per via orale, per iniezione o per impianto

    • Dispositivo intrauterino (IUD)

    • Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)

    • Partner vasectomizzato

    • Astinenza sessuale: considerato un metodo altamente efficace solo se definito come l'astensione da rapporti eterosessuali durante un intero periodo di rischio associato al trattamento in studio. L'attendibilità dell'astinenza sessuale sarà valutata in relazione alla durata dello studio e agli stili di vita abituali del paziente.

    • Sterilizzazione femminile

    • Impianti di tube di Falloppio (se confermati dall'isterosalpingogramma) La donazione di ovociti è vietata durante la durata della partecipazione a questo protocollo e per 1 mese dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

    Soggetti che non sono in potenziale riproduttivo (donne in premenarca o in post-menopausa da almeno 24 mesi consecutivi non indotti da terapia o che sono state sottoposte a legatura delle tube di isterectomia, salpingectomia e/o ooforectomia bilaterale o uomini che hanno documentato azoospermia ) sono ammissibili senza richiedere l'uso di contraccettivi.