LV20.19 CAR T-buňky v kombinaci s pirtobrutinibem pro recidivující, refrakterní B-buněčné malignity

Pro usnadnění rychlého zahájení léčby pirtobrutinibem bude kromě obecného zařazení, jak je uvedeno níže, samostatné zařazení/vyloučení pro pirtobrutinib a LV20.19 CAR T-buňky.

Obecná kritéria pro zařazení do studie:

1. Pacienti musí být ve věku ≥18 let a <81 let s relabujícím nebo refrakterním B-buněčným non-Hodgkinovým lymfomem (NHL).
2. Diagnostika relabujícího nebo refrakterního B-buněčného NHL včetně folikulárního lymfomu, lymfomu okrajové zóny (slezinný, nodální, extranodální), lymfomu z plášťových buněk, Burkittova lymfomu a DLBCL s přidruženými podtypy (agresivní B-buněčný lymfom, B-buněčný lymfom vysokého stupně, T - lymfom B-buněk bohatý na buňky/histocyty, primární mediastinální lymfom B-buněk, difuzní velkobuněčný B-lymfom pozitivní na virus Epstein-Barrové (EBV)+, transformovaný lymfom, jako je transformovaná folikulární nebo marginální zóna, a Richterova transformace).

3. Specifická kritéria onemocnění:

   1. DLBCL a související podtypy (uvedené výše)

   i. Musí dostat Rituximab nebo jinou protilátku klastru diferenciace 20 (CD20) s kombinovaným režimem chemoterapie na bázi antracyklinu a mít JEDNU z následujících:

1. Primární refrakterní lymfom nebo časný relaps ≤ 6 měsíců po jedné linii terapie.
2. Pro relaps > 6,00 měsíců selhání dvou různých chemoterapeutických režimů vhodných pro jejich onemocnění a nezpůsobilost k autologní transplantaci.

ii. Relaps po autologní transplantaci. iii. Relaps po alogenní transplantaci. iv. Relaps po terapii T-buňkami CAR (s tímto označením povoleni maximálně 2 pacienti).

b. Lymfom z plášťových buněk

i. Musí dostat Rituximab nebo jinou protilátku CD 20 s jedním chemoterapeutickým režimem vhodným pro toto onemocnění (bendamustin nebo cytarabin nebo léčba založená na antracyklinu) a musí mít JEDNO z následujících:

1. Recidivující onemocnění po dvou liniích cytotoxické chemoterapie včetně podávání anti-CD20 protilátky.
2. Progresivní onemocnění po ≥inhibitoru BTK druhé linie.
3. Relaps po autologní transplantaci.

4. Relaps po alogenní transplantaci.

   C. Lymfom okrajové zóny a folikulární lymfom

   i. Musí dostat Rituximab nebo jinou protilátku CD20 s chemoterapeutickým režimem vhodným pro toto onemocnění a mít JEDEN z následujících stavů:

1. Recidivující onemocnění po dvou liniích terapie včetně podávání anti-CD20 protilátky.
2. Relaps po autologní transplantaci.

3. Relaps po alogenní transplantaci.

   d. Burkittův lymfom

   i. Musí dostávat Rituximab nebo jinou protilátku CD20 v kombinaci s režimem chemoterapie na bázi antracyklinu a musí mít JEDNO z následujících:

1. Primární refrakterní lymfom.
2. Relaps do 6 měsíců.

3. Pro relaps > 6 měsíců selhání dvou různých chemoterapeutických režimů vhodných pro jejich onemocnění a nezpůsobilost k autologní transplantaci.

   i. Relaps po autologní transplantaci. ii. Relaps po alogenní transplantaci.

4. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
5. Negativní těhotenský test v moči nebo séru u žen ve fertilním věku při screeningu.
6. Ochota žen s reprodukčním potenciálem a jejich partnerů dodržovat vysoce účinné antikoncepční metody po dobu trvání léčby a po dobu 1 měsíce po poslední dávce v případě studijní léčby.
7. Karnofsky skóre výkonu ≥70.
8. Očekávané přežití >12 týdnů.
9. Pacient prokázal shodu s předchozími terapiemi.
10. Schopný perorálně užívat léky.
11. Adekvátní koagulace, definovaná jako aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) a protrombin (PT) nebo (mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ne větší než 1,5 x horní hranice normálu (ULN).

12. U pacientů se požaduje, aby před plánovaným 1. cyklem 1. den (C1D1) absolvovali následující vymývací období. Kromě toho se předchozí nežádoucí účinky související s léčbou (AE) musely vrátit na stupeň ≤ 1 s výjimkou alopecie a periferní neuropatie 2. stupně.

    1. Cílená činidla, zkoumaná činidla, terapeutické monoklonální protilátky nebo cytotoxická chemoterapie: 5 poločasů nebo 2 týdny, podle toho, co je kratší.
    2. léčba imunokonjugovanou protilátkou během 10 týdnů před randomizací.
    3. ozařování širokého pole (≥ 30 % radioterapie kostní dřeně nebo celého mozku) musí být dokončeno 14 dní před zařazením do studie.
    4. paliativní ozařování v omezeném poli musí být dokončeno 7 dní před zápisem do studie.

Kritéria zahrnutí pro START přemostění Pirtobrutinibu:

1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1000 bez G-CSF do 7 dnů nebo pegylovaný G-CSF do 14 dnů, pokud pacient biopsií neprokázal postižení kostní dřeně.
2. Krevní destičky ≥ 50 000 bez transfuze do 7 dnů, pokud pacient biopsií neprokázal postižení kostní dřeně.
3. Hemoglobin ≥8 g/dl (≥80 g/l) [k dosažení tohoto cíle jsou přípustné krevní transfuze].
4. Adekvátní jaterní funkce, definovaná jako aspartátaminotransferáza (AST) a alanintransamináza (ALT) <3 x horní hranice normy (ULN) nebo < 5 x ULN s prokázaným postižením jater; sérový bilirubin <1,5 x ULN nebo <3 x ULN s prokázaným postižením jater nebo považován za klinicky nevýznamný podle uvážení klinických PI (např. Gilbertova nebo nepřímá hyperbilirubinémie) nebo pocit, že je způsoben základním onemocněním.

5. Přiměřená funkce ledvin, definovaná jako clearance kreatininu≥50 ml/min.

   1. Žádná IV hydratace do 24 hodin od způsobilosti.
   2. Žádné selhání ledvin závislé na dialýze.

Kritéria zařazení pro údržbu Pirtobrutinibu (část B)

1. Obnova počtu neutrofilů po infuzi CAR T-buněk s ANC ≥1000/dl bez G-CSF během posledních 7 dnů.
2. Obnova počtu krevních destiček po infuzi CAR T-buněk s počtem krevních destiček ≥50 000/dl.
3. Přiměřená funkce jater, definovaná jako návrat k výchozí hodnotě nebo AST a ALT <3 x horní hranice normálu (ULN); sérový bilirubin a alkalická fosfatáza <3 x ULN, nebo jsou považovány za klinicky nevýznamné podle uvážení klinického PI (např. Gilbertova nebo nepřímá hyperbilirubinémie) nebo jsou považovány za důsledek základního onemocnění.
4. Přiměřená funkce ledvin, definovaná jako clearance kreatininu≥40 ml/min.
5. Důkaz odpovědi nebo stabilního onemocnění (kompletní odpověď/částečná odpověď/stabilní onemocnění) 28. den po terapii CAR T-buňkami.

Kritéria zahrnutí pro aferézu a LV20.19 CAR T-buňky:

1. Aktivní měřitelné onemocnění musí být dokumentováno do 4 týdnů od začátku lymfodeplece definované jako léze uzlin větší než 15 mm v dlouhé ose nebo extranodální léze > 10 mm v dlouhé a krátké ose NEBO postižení kostní dřeně, které je biopsií prokázáno pro B-buněčný NHL.
2. Absolutní shluk diferenciace (CD) 3 počet≥50 mm^3.
3. MRI mozku a lumbální punkce s analýzou mozkomíšního moku (CSF) cytologií a průtokovou cytometrií bez průkazu postižení centrálního nervového systému (CNS) POUZE u pacientů s anamnézou postižení CNS nebo klinickým podezřením v době zařazení.
4. Adekvátní srdeční funkce podle klasifikace I nebo II podle New York Heart Association (NYHA) A ejekční frakce levé komory ≥ 45 % (podle echokardiogramu (ECHO) nebo MUGA) a adekvátní funkce plic, jak naznačuje saturace vzduchu v místnosti kyslíkem ≥ 92 % .
5. Žádná kontraindikace pro přístup k centrální lince.
6. ANC≥1000 bez pegylovaného G-CSF do 14 dnů, pokud pacient biopsií neprokázal postižení kostní dřeně.
7. Krevní destičky ≥ 50 000 bez transfuze do 72 hodin, pokud pacient biopsií neprokázal postižení kostní dřeně.
8. Přiměřená funkce jater, definovaná jako AST a ALT <3 x horní hranice normálu (ULN); sérový bilirubin a alkalická fosfatáza <3 x ULN nebo považovány za klinicky nevýznamné podle uvážení klinických PI (např. Gilbertova nebo nepřímá hyperbilirubinémie) nebo pocit, že je způsoben základním onemocněním.
9. Přiměřená funkce ledvin, definovaná jako clearance kreatininu≥50 ml/min. A. Žádná IV hydratace do 24 hodin od způsobilosti. b. Žádné selhání ledvin závislé na dialýze.

Kritéria vyloučení:

Potenciální subjekt, který splňuje kterékoli z následujících kritérií vyloučení, není způsobilý k účasti ve studii.

1. Pozitivní beta-lidský choriový gonadotropin (HCG) u žen ve fertilním věku nebo u žen, které plánují otěhotnět během studie nebo do 1 měsíce od poslední dávky studijní léčby, au žen, které v současné době kojí nebo plánují kojit během studie nebo během 1 týden od poslední dávky studované léčby.

2. Známá aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) na základě níže uvedených kritérií:

   1. HBV: Pacienti s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) jsou vyloučeni. Pacienti s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B (anti-HBc) a negativním HBsAg vyžadují před randomizací vyhodnocení polymerázové řetězové reakce (PCR) hepatitidy B. Pacienti, kteří jsou hepatitidou B PCR pozitivní, budou vyloučeni.
   2. Virus hepatitidy C (HCV): pozitivní protilátka proti hepatitidě C. Pokud je výsledek pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, pacient bude muset mít před randomizací negativní výsledek na ribonukleovou kyselinu (RNA) proti hepatitidě C. Pacienti, kteří jsou RNA pozitivní na hepatitidu C, budou vyloučeni.
3. Známá aktivní cytomegalovirová (CMV) infekce (vhodný je neznámý nebo negativní stav).
4. Anamnéza významného autoimunitního onemocnění NEBO aktivní, nekontrolovaný autoimunitní fenomén vyžadující steroidní terapii definovanou jako >20 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.
5. Přítomnost nehematologické toxicity ≥ 3. stupně podle CTCAE verze 5.0 z jakékoli předchozí léčby, pokud se necítí být způsobeno základním onemocněním.
6. Současné použití hodnocených terapeutických látek nebo zařazení do jiné terapeutické klinické studie v jakékoli instituci. Minimálně 14 dní nebo 5 poločasů rozpadu léčiva (podle toho, co je kratší) vymytí před aferézou.
7. Odmítnutí účasti na protokolu dlouhodobého sledování.

8. Pacienti s aktivním postižením CNS malignitou na MRI nebo lumbální punkcí.

   1. Pacienti s předchozím onemocněním CNS, kteří byli účinně léčeni, budou způsobilí za předpokladu, že léčba byla > 4 týdny před zařazením a remise dokumentovaná do 8 týdnů od plánované infuze CAR-T buněk analýzou MRI mozku a CSF.
9. Předchozí příjemci alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (AHCT) jsou vyloučeni, pokud jsou méně než 100 dnů po transplantaci, mají známky aktivního onemocnění štěpu proti hostiteli (GVHD) jakéhokoli stupně nebo jsou v současné době na imunosupresi.
10. Předchozí alogenní terapie CAR T-buňkami <100 dní od předchozí léčby CAR T-buňkami.

11. Předchozí příjemci autologní terapie CAR-T buňkami zaměřené na buď shluk diferenciace 19 (CD19) nebo CD20 jsou vyloučeni, pokud jsou <100 dní po předchozí léčbě CAR-T buňkami (nezahrnuje opětovné zařazení) nebo mají >5% reziduální cirkulující CAR-T, jak bylo měřeno průtokovou cytometrií za použití CD19 CAR detekčního činidla (Miltenyi Biotec).

    A. Pacienti s předchozí léčbou CAR-T proti CD19 nebo CD20 musí mít po terapii CAR-T buňkami opakovanou biopsii, která imunohistochemicky nebo průtokovou cytometrií potvrdí minimálně 5% pozitivitu CD19 nebo CD20.

12. Léčba anti-CD20 protilátkou během 4 týdnů po infuzi buněk.
13. Léčba anti-CD19 protilátkou během 4 týdnů po infuzi buněk.
14. Cytotoxická chemoterapie během 14 dnů nebo léčba steroidy (jiná než substituční dávka steroidů) během 7 dnů před odběrem aferéz pro CAR-T buňky.
15. Žádná jiná perorální chemoterapeutická činidla nebo léčba zaměřená na protilátku po zahájení léčby pirtobrutinibem kromě steroidů nebo ozařování do jednoho místa paliativním způsobem.
16. Pacienti po transplantaci solidních orgánů, u kterých se rozvinou lymfomy nebo leukémie vysokého stupně.
17. U pacientů s transformovaným velkobuněčným lymfomem/Richterovým lymfomem je přípustná současná aktivní malignita jiná než bazocelulární nebo spinocelulární karcinomy kůže (základní lymfom nízkého stupně, chronická lymfocytární leukémie/folikulární lymfom (FL)/lymfom marginální zóny (MZL).
18. Pacienti, kteří prodělali závažnou krvácivou příhodu nebo arytmii stupně ≥ 3 při předchozí léčbě inhibitorem BTK.
19. Anamnéza cévní mozkové příhody nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců od randomizace.
20. Významné kardiovaskulární onemocnění definované jako infarkt myokardu do 6 měsíců od randomizace, městnavé srdeční selhání s ejekční frakcí <30 %, aktivní nestabilní angina pectoris, prodloužení QT intervalu (QTcF)>470 ms na EKG.
21. Klinicky významný aktivní malabsorpční syndrom nebo jiný stav pravděpodobně ovlivňující gastrointestinální (GI) absorpci studovaného léčiva.
22. Pacienti vyžadující terapeutickou antikoagulaci warfarinem nebo jiným antagonistou vitaminu K.
23. Pacienti, kteří podstoupili operaci během 4 týdnů před randomizací.
24. Pacienti, kteří byli očkováni živou vakcínou během 28 dnů před randomizací.

25. Pacienti se známou přecitlivělostí na kteroukoli pomocnou látku pirtobrutinibu.

    Zvláštní kritéria týkající se plodnosti a antikoncepce

    Subjekty s reprodukčním potenciálem (ženy, které dosáhly menarche nebo ženy, které nebyly po menopauze alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců, tj. které měly menstruaci během předchozích 24 měsíců nebo neprošly sterilizačním postupem [hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie]) musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru nebo moči.

    Vzhledem k vysoké úrovni rizika této studie musí všichni jedinci při zařazení souhlasit s tím, že se nebudou účastnit procesu početí (např. aktivní pokus otěhotnět nebo oplodnění, darování spermatu, oplodnění in vitro). Kromě toho, pokud se účastní sexuální aktivity, která by mohla vést k těhotenství, musí subjekt studie souhlasit s používáním spolehlivých a dvoubariérových metod antikoncepce během období sledování protokolu.

    Přijatelná antikoncepce zahrnuje kombinaci dvou z následujících metod:

    • Kombinovaná hormonální antikoncepce obsahující estrogen a progestin spojená s inhibicí ovulace podávaná perorálně, intravaginálně nebo transdermálně

    • Progestinová hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace podávaná perorálně, injekcí nebo implantátem

    • Nitroděložní tělísko (IUD)

    • Nitroděložní systém uvolňující hormony (IUS)

    • Vasektomii partnera

    • Sexuální abstinence: považována za vysoce účinnou metodu pouze tehdy, je-li definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studijní léčbou. Spolehlivost sexuální abstinence bude hodnocena ve vztahu k délce trvání studie a obvyklému životnímu stylu pacienta.

    • Ženská sterilizace

    • Implantáty vejcovodů (pokud jsou potvrzeny hysterosalpingogramem) Darování oocytů je zakázáno během trvání účasti na tomto protokolu a po dobu 1 měsíce po poslední dávce studovaného léku.

    Jedinci, kteří nemají reprodukční potenciál (ženy, které jsou premenarche nebo byly po menopauze po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců, která nebyla vyvolána terapií, nebo které podstoupily hysterektomii tubární ligaci, salpingektomii a/nebo bilaterální ooforektomii nebo muži, kteří měli dokumentovanou azoospermii ) jsou způsobilé, aniž by vyžadovaly použití antikoncepce.