LV20.19 CAR T-celler i kombination med Pirtobrutinib för återfallande, refraktära B-cellsmaligniteter

För att underlätta snabb start av pirtobrutinib kommer det att finnas separat inkludering/exkludering för pirtobrutinib och LV20.19 CAR T-celler utöver den allmänna inkluderingen som beskrivs nedan.

Allmänna inklusionskriterier för försök:

1. Patienter måste vara ≥18 år och <81 år med recidiverande eller refraktär B-cell non-Hodgkin lymfom (NHL).
2. Diagnos av återfallande eller refraktär B-cells-NHL inklusive follikulärt lymfom, marginalzonslymfom (mjält, nodal, extranodal), mantelcellslymfom, Burkitt-lymfom och DLBCL med tillhörande subtyper (aggressivt B-cellslymfom, höggradigt B-cellslymfom, T -cell-/histocytrikt B-cellslymfom, primärt mediastinalt B-cellslymfom, Epstein-Barr-viruspositivt (EBV)+ diffust stort B-cellslymfom, transformerat lymfom såsom transformerad follikulär eller marginalzon och Richters transformation).

3. Sjukdomsspecifika kriterier enligt följande:

   1. DLBCL och associerade undertyper (anges ovan)

   i. Måste ha fått Rituximab eller ett annat kluster av differentiering 20 (CD20) antikropp med kombinationsantracyklinbaserad kemoterapiregim och ha ETT av följande:

1. Primärt refraktärt lymfom eller tidigt återfall ≤6 månader efter en behandlingslinje.
2. För återfall >6,00 månader, misslyckande av två olika kemoterapiregimer som är lämpliga för deras sjukdom och inte berättigade till autolog transplantation.

ii. Återfall efter autolog transplantation. iii. Återfall efter allogen transplantation. iv. Återfall efter CAR T-cellsterapi (högst 2 patienter tillåtna med denna beteckning).

b. Mantelcellslymfom

i. Måste ha fått Rituximab eller annan CD 20-antikropp med en kemoterapiregim som är lämplig för denna sjukdom (bendamustin eller cytarabin, eller antracyklinbaserad behandling) och ha ETT av följande:

1. Återfall av sjukdom efter två rader av cytotoxisk kemoterapi inklusive administrering av anti-CD20-antikropp.
2. Progressiv sjukdom efter ≥andra linjens BTK-hämmare.
3. Återfall efter autolog transplantation.

4. Återfall efter allogen transplantation.

   c. Marginal zon lymfom och follikulärt lymfom

   i. Måste ha fått Rituximab eller annan CD20-antikropp med kemoterapibehandling som är lämplig för sjukdomen och ha ETT av följande:

1. Återfall av sjukdom efter två behandlingslinjer inklusive administrering av anti-CD20-antikropp.
2. Återfall efter autolog transplantation.

3. Återfall efter allogen transplantation.

   d. Burkitts lymfom

   i. Måste ha fått Rituximab eller annan CD20-antikropp i kombination med antracyklinbaserad kemoterapiregim och ha ETT av följande:

1. Primärt refraktärt lymfom.
2. Återfall inom 6 månader.

3. För återfall >6 månader, misslyckande med två olika kemoterapiregimer som är lämpliga för deras sjukdom och inte berättigade till autolog transplantation.

   i. Återfall efter autolog transplantation. ii. Återfall efter allogen transplantation.

4. Kan ge skriftligt informerat samtycke.
5. Negativt urin- eller serumgraviditetstest hos kvinnor i fertil ålder vid screening.
6. Vilja hos kvinnor med reproduktionspotential och deras partners att observera högeffektiva preventivmetoder under behandlingens varaktighet och under 1 månad efter den sista dosen vid studiebehandling.
7. Karnofsky prestationspoäng ≥70.
8. Förväntad överlevnad >12 veckor.
9. Patienten har visat överensstämmelse med tidigare terapier.
10. Kan ta orala mediciner.
11. Adekvat koagulation, definierad som aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) eller partiell tromboplastintid (PTT) och protrombin (PT) eller (internationellt normaliserat förhållande (INR) inte större än 1,5 x övre normalgräns (ULN).

12. Patienterna måste ha följande tvättningsperioder före planerad cykel 1 dag 1 (C1D1). Dessutom måste tidigare behandlingsrelaterade biverkningar (AE) ha återhämtat sig till grad ≤ 1 med undantag för alopeci och grad 2 perifer neuropati.

    1. Målinriktade medel, undersökningsmedel, terapeutiska monoklonala antikroppar eller cytotoxisk kemoterapi: 5 halveringstider eller 2 veckor, beroende på vilket som är kortast.
    2. immunkonjugerad antikroppsbehandling inom 10 veckor före randomisering.
    3. bredfältsstrålning (≥ 30 % av benmärgen eller strålbehandling av hela hjärnan) måste genomföras 14 dagar före studieregistrering.
    4. palliativ begränsad fältstrålning måste vara genomförd 7 dagar före studieanmälan.

Inklusionskriterier för att STARTA Pirtobrutinib Bridging:

1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1000 utan G-CSF inom 7 dagar eller pegylerad G-CSF inom 14 dagar om inte patienten har bevisat benmärgsinblandning i biopsi.
2. Blodplättar ≥50 000 utan transfusion inom 7 dagar om inte patienten har bevisat benmärgspåverkan genom biopsi.
3. Hemoglobin ≥8g/dL (≥80 g/L) [blodtransfusioner är tillåtna för att nå detta mål].
4. Adekvat leverfunktion, definierad som aspartataminotransferas (AST) och alanintransaminas (ALT) <3 x övre normalgräns (ULN) eller < 5 x ULN med dokumenterad leverpåverkan; serumbilirubin <1,5 x ULN eller <3 x ULN med dokumenterad leverpåverkan, eller anses inte vara kliniskt signifikant enligt den kliniska PI:s bedömning (t. Gilberts eller indirekt hyperbilirubinemi) eller upplevs bero på underliggande sjukdom.

5. Tillräcklig njurfunktion, definierad som kreatininclearance≥50 ml/min.

   1. Ingen IV-hydrering inom 24 timmar efter berättigande.
   2. Ingen dialysberoende njursvikt.

Inklusionskriterier för Pirtobrutinib Maintenance (del B)

1. Återvinning av antalet neutrofiler efter CAR T-cellsinfusion med ANC ≥1000/dL utan G-CSF under de senaste 7 dagarna.
2. Återhämtning av trombocytantal efter CAR T-cellsinfusion med trombocytantal ≥50 000/dL.
3. Adekvat leverfunktion, definierad som tillbaka till baslinjen eller ASAT och ALAT <3 x övre normalgräns (ULN); serumbilirubin och alkaliskt fosfatas <3 x ULN, eller anses inte vara kliniskt signifikant enligt den kliniska PI:s bedömning (t.ex. Gilberts eller indirekt hyperbilirubinemi) eller anses bero på underliggande sjukdom.
4. Tillräcklig njurfunktion, definierad som kreatininclearance≥40 ml/min.
5. Bevis på respons eller stabil sjukdom (fullständig respons/partiell respons/stabil sjukdom) dag 28 efter CAR T-cellsbehandling.

Inklusionskriterier för aferes och LV20.19 CAR T-celler:

1. Aktiv Mätbar sjukdom måste dokumenteras inom 4 veckor efter lymfodpletionens start definierad som nodallesioner större än 15 mm i den långa axeln eller extranodala lesioner >10 mm i långa och korta axeln ELLER benmärgsinblandning som är biopsibevisad för B-cells NHL.
2. Absolut kluster av differentiering (CD) 3 count≥50 mm^3.
3. MRT hjärna och lumbalpunktion med cerebrospinalvätska (CSF) analys genom cytologi och flödescytometri utan tecken på involvering av centrala nervsystemet (CNS) ENDAST hos patienter med anamnes på CNS-engagemang eller klinisk misstanke vid tidpunkten för inskrivningen.
4. Adekvat hjärtfunktion enligt New York Heart Association (NYHA) klassificering I eller II OCH vänsterkammars ejektionsfraktion på ≥45 % (genom ekokardiogram (ECHO) eller MUGA) och adekvat lungfunktion som indikeras av rumsluftens syremättnad på ≥92 % .
5. Ingen kontraindikation för tillträde till centrallinjen.
6. ANC≥1000 utan pegylerad G-CSF inom 14 dagar såvida inte patienten har biopsi bevisat benmärgsinblandning.
7. Blodplättar ≥50 000 utan transfusion inom 72 timmar om inte patienten har bevisat benmärgspåverkan genom biopsi.
8. Adekvat leverfunktion, definierad som ASAT och ALAT <3 x övre normalgräns (ULN); serumbilirubin och alkaliskt fosfatas <3 x ULN, eller anses inte vara kliniskt signifikant enligt den kliniska PI:s bedömning (t.ex. Gilberts eller indirekt hyperbilirubinemi) eller upplevs bero på underliggande sjukdom.
9. Tillräcklig njurfunktion, definierad som kreatininclearance≥50 ml/min. a. Ingen IV-hydrering inom 24 timmar efter berättigande. b. Ingen dialysberoende njursvikt.

Exklusions kriterier:

En potentiell försöksperson som uppfyller något av följande uteslutningskriterier är inte berättigad att delta i studien.

1. Positivt beta-humant koriongonadotropin (HCG) hos kvinnor i fertil ålder eller planerar att bli gravida under studien eller inom 1 månad efter den sista dosen av studiebehandlingen och kvinnor som ammar eller planerar att amma under studien eller inom 1 vecka av den sista dosen av studiebehandlingen.

2. Känd aktiv hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion baserat på kriterierna nedan:

   1. HBV: Patienter med positivt hepatit B-ytantigen (HBsAg) exkluderas. Patienter med positiv hepatit B-kärnantikropp (anti-HBc) och negativ HBsAg kräver utvärdering av hepatit B-polymeraskedjereaktion (PCR) före randomisering. Patienter som är hepatit B PCR-positiva kommer att exkluderas.
   2. Hepatit C-virus (HCV): positiv hepatit C-antikropp. Om positiv hepatit C-antikropp resulterar, måste patienten ha ett negativt resultat för hepatit C-ribonukleinsyra (RNA) före randomisering. Patienter som är hepatit C RNA-positiva kommer att exkluderas.
3. Känd aktiv cytomegalovirus (CMV) infektion (Okänd eller negativ status är berättigad).
4. Historik med signifikant autoimmun sjukdom ELLER aktivt, okontrollerat autoimmunfenomen som kräver steroidbehandling definierat som >20 mg prednison eller motsvarande dagligen.
5. Förekomst av ≥ grad 3 icke-hematologiska toxiciteter enligt CTCAE version 5.0 från någon tidigare behandling såvida det inte anses bero på underliggande sjukdom.
6. Samtidig användning av terapeutiska prövningsmedel eller inskrivning i en annan terapeutisk klinisk prövning vid valfri institution. Minst 14 dagar eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är kortast) före aferes.
7. Vägran att delta i det långsiktiga uppföljningsprotokollet.

8. Patienter med aktiv CNS-inblandning genom malignitet på MRT eller genom lumbalpunktion.

   1. Patienter med tidigare CNS-sjukdom som har behandlats effektivt kommer att vara kvalificerade förutsatt att behandlingen var >4 veckor före inskrivningen och en remission dokumenterad inom 8 veckor efter planerad CAR-T-cellinfusion med MRT-hjärna och CSF-analys.
9. Tidigare mottagare av allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (AHCT) exkluderas om de är <100 dagar efter transplantation, har tecken på aktiv graft-versus-host-sjukdom (GVHD) av någon grad, eller för närvarande är på immunsuppression.
10. Tidigare allogen CAR T-cellsbehandling <100 dagar från tidigare CAR T-cellsbehandling.

11. Tidigare mottagare av autolog CAR-T-cellsterapi riktad mot antingen differentieringskluster 19 (CD19) eller CD20 exkluderas om de är <100 dagar efter föregående CAR-T-cellsbehandling (inkluderar inte återregistrering) eller har >5 % kvarvarande cirkulerande CAR-T mätt med flödescytometri med ett CD19 CAR-detektionsreagens (Miltenyi Biotec).

    a. Patienter med tidigare CAR-T-behandling mot CD19 eller CD20 måste ha upprepad biopsi efter CAR-T-cellterapi som bekräftar minst 5 % CD19- eller CD20-positivitet genom immunhistokemi eller flödescytometri.

12. Anti-CD20 antikroppsbehandling inom 4 veckor efter cellinfusion.
13. Anti-CD19-antikroppsbehandling inom 4 veckor efter cellinfusion.
14. Cytotoxisk kemoterapibehandling inom 14 dagar eller steroidbehandling (annat än ersättningsdossteroider) inom 7 dagar före aferesinsamling för CAR-T-celler.
15. Inga andra orala kemoterapeutiska medel eller antikroppsriktad behandling efter påbörjad pirtobrutinib förutom steroider eller strålning till ett enda ställe på ett palliativt sätt.
16. Patienter efter solid organtransplantation som utvecklar höggradiga lymfom eller leukemier.
17. Samtidig aktiv malignitet annan än basal- eller skivepitelcancer i huden (underliggande låggradig lymfom kronisk lymfatisk leukemi/follikulärt lymfom (FL) / Marginalzonslymfom (MZL) är tillåten hos patienter med transformerat storcelligt lymfom/Richters.
18. Patienter som upplevt en större blödningshändelse eller grad ≥ 3 arytmi vid tidigare behandling med en BTK-hämmare.
19. Anamnes med stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader efter randomisering.
20. Signifikant hjärt-kärlsjukdom definierad som hjärtinfarkt inom 6 månader efter randomisering, kongestiv hjärtsvikt med ejektionsfraktion <30 %, aktiv instabil angina, QT-förlängning (QTcF)>470 msek på EKG.
21. Kliniskt signifikant aktivt malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som sannolikt påverkar gastrointestinal (GI) absorption av studieläkemedlet.
22. Patienter som behöver terapeutisk antikoagulering med warfarin eller annan vitamin K-antagonist.
23. Patienter som opererades inom 4 veckor före randomisering.
24. Patienter som har vaccinerats med levande vaccin inom 28 dagar före randomisering.

25. Patienter med känd överkänslighet mot något av hjälpämnena i pirtobrutinib.

    Särskilda kriterier för fertilitet och preventivmedel

    Kvinnliga försökspersoner med reproduktionspotential (kvinnor som har nått menarche eller kvinnor som inte har varit postmenopausala under minst 24 månader i följd, dvs. som har haft mens under de föregående 24 månaderna, eller inte har genomgått ett steriliseringsförfarande [hysterektomi eller bilateralt ooforektomi]) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest utfört vid screening.

    På grund av högrisknivån i denna studie, medan de är inskrivna, måste alla försökspersoner gå med på att inte delta i en befruktningsprocess (t.ex. aktivt försök att bli gravid eller impregnera, spermiedonation, provrörsbefruktning). Dessutom, om deltagaren deltar i sexuell aktivitet som kan leda till graviditet, måste försökspersonen gå med på att använda tillförlitliga och dubbla barriärmetoder för preventivmedel under uppföljningsperioden för protokollet.

    Acceptabel preventivmedel inkluderar en kombination av två av följande metoder:

    • Kombinerat östrogen- och gestageninnehållande hormonellt preventivmedel associerat med hämning av ägglossning ges oralt, intravaginalt eller transdermalt

    • Hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen förknippad med hämning av ägglossning ges oralt, genom injektion eller genom implantat

    • Intrauterin enhet (IUD)

    • Intrauterint hormonfrisättande system (IUS)

    • Vasektomiserad partner

    • Sexuell abstinens: anses vara en mycket effektiv metod endast om den definieras som att avstå från heterosexuellt samlag under en hel period av risk förknippad med studiebehandlingen. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet kommer att utvärderas i förhållande till studiens varaktighet och till patientens vanliga livsstilar.

    • Kvinnlig sterilisering

    • Äggledarimplantat (om bekräftat med hysterosalpingogram) Oocytdonation är förbjuden under den tid som detta protokoll deltar och i 1 månad efter den sista dosen av studieläkemedlet.

    Försökspersoner som inte har reproduktionspotential (kvinnor som är premenarche eller har varit postmenopausala i minst 24 månader i följd, som är icke-terapiinducerad eller har genomgått hysterektomi tubal ligering, salpingektomi och/eller bilateral ooforektomi eller män som har dokumenterat azoospermi ) är kvalificerade utan att behöva använda preventivmedel.