Komórki T CAR LV20.19 w połączeniu z pirtobrutynibem w leczeniu nawracających, opornych na leczenie nowotworów złośliwych z komórek B

Aby ułatwić szybkie rozpoczęcie leczenia pirtobrutynibem, oprócz ogólnego włączenia, jak opisano poniżej, nastąpi osobne włączenie/wyłączenie dla komórek T CAR pirtobrutynibu i LV20.19.

Ogólne kryteria włączenia do badania:

1. Pacjenci muszą być w wieku ≥18 i <81 lat z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem nieziarniczym (NHL) z komórek B.
2. Rozpoznanie nawrotowego lub opornego NHL z komórek B, w tym chłoniaka grudkowego, chłoniaka strefy brzeżnej (śledziony, węzłowego, pozawęzłowego), chłoniaka z komórek płaszcza, chłoniaka Burkitta i DLBCL z towarzyszącymi podtypami (agresywny chłoniak z komórek B, chłoniak z komórek B wysokiego stopnia, T chłoniaka B-komórkowego bogatego w histocyty, pierwotnego chłoniaka śródpiersia z komórek B, chłoniaka rozlanego z dużych limfocytów B z wirusem Epsteina-Barra dodatniego (EBV)+, chłoniaka transformowanego, takiego jak przekształcona strefa grudkowa lub brzeżna, oraz transformacja Richtera).

3. Kryteria specyficzne dla choroby w następujący sposób:

   1. DLBCL i powiązane podtypy (wymienione powyżej)

   I. Musi otrzymać rytuksymab lub inny klaster przeciwciał przeciw różnicowaniu 20 (CD20) ze schematem chemioterapii skojarzonej opartej na antracyklinach i mieć JEDEN z poniższych:

1. Pierwotnie oporny na leczenie chłoniak lub wczesny nawrót ≤6 miesięcy po jednej linii leczenia.
2. W przypadku nawrotu >6,00 miesięcy niepowodzenie dwóch różnych schematów chemioterapii odpowiednich dla ich choroby i brak kwalifikacji do otrzymania autologicznego przeszczepu.

II. Nawrót po przeszczepie autologicznym. iii. Nawrót po przeszczepie allogenicznym. iv. Nawrót po leczeniu komórkami T CAR (maksymalnie 2 pacjentów dozwolonych z tym oznaczeniem).

B. Chłoniak z komórek płaszcza

I. Musi otrzymać rytuksymab lub inne przeciwciało CD 20 z jednym schematem chemioterapii odpowiednim dla tej choroby (bendamustyna lub cytarabina lub leczenie oparte na antracyklinie) i mieć JEDEN z poniższych:

1. Nawrót choroby po dwóch liniach chemioterapii cytotoksycznej z podaniem przeciwciała anty-CD20.
2. Postępująca choroba po zastosowaniu inhibitora BTK ≥ drugiego rzutu.
3. Nawrót po przeszczepie autologicznym.

4. Nawrót po przeszczepie allogenicznym.

   C. Chłoniak strefy brzeżnej i chłoniak grudkowy

   I. Musi otrzymać rytuksymab lub inne przeciwciało CD20 z chemioterapią odpowiednią dla danej choroby i mieć JEDEN z poniższych:

1. Nawrót choroby po dwóch liniach terapii z podaniem przeciwciała anty-CD20.
2. Nawrót po przeszczepie autologicznym.

3. Nawrót po przeszczepie allogenicznym.

   D. Chłoniak Burkitta

   I. Musi otrzymać rytuksymab lub inne przeciwciało CD20 w połączeniu z chemioterapią opartą na antracyklinach i mieć JEDEN z poniższych:

1. Chłoniak pierwotny oporny na leczenie.
2. Nawrót w ciągu 6 miesięcy.

3. W przypadku nawrotu trwającego dłużej niż 6 miesięcy niepowodzenie dwóch różnych schematów chemioterapii odpowiednich dla danej choroby i brak kwalifikacji do przeszczepu autologicznego.

   I. Nawrót po przeszczepie autologicznym. II. Nawrót po przeszczepie allogenicznym.

4. Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
5. Ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u kobiet w wieku rozrodczym podczas badania przesiewowego.
6. Gotowość kobiet w wieku rozrodczym i ich partnerów do przestrzegania wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń przez cały czas trwania leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki w przypadku badanego leku.
7. Wynik wydajności Karnofsky'ego ≥70.
8. Oczekiwane przeżycie >12 tygodni.
9. Pacjent wykazał zgodność z wcześniejszymi terapiami.
10. Możliwość przyjmowania leków doustnych.
11. Odpowiednia koagulacja, zdefiniowana jako czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) i protrombinowy (PT) lub (międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) nie większy niż 1,5 x górna granica normy (GGN).

12. Pacjenci muszą mieć następujące okresy wymywania przed planowanym dniem 1 cyklu 1 (C1D1). Ponadto wcześniejsze zdarzenia niepożądane związane z leczeniem musiały ustąpić do stopnia ≤ 1, z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej stopnia 2.

    1. Środki celowane, środki badawcze, terapeutyczne przeciwciała monoklonalne lub chemioterapia cytotoksyczna: 5 okresów półtrwania lub 2 tygodnie, w zależności od tego, który okres jest krótszy.
    2. leczenia przeciwciałami immunokoniugowanymi w ciągu 10 tygodni przed randomizacją.
    3. radioterapię szerokopolową (≥ 30% radioterapii szpiku kostnego lub całego mózgu) należy zakończyć 14 dni przed włączeniem do badania.
    4. paliatywną ograniczoną radioterapię polową należy zakończyć 7 dni przed włączeniem do badania.

Kryteria włączenia do badania pomostowego START z pirtobrutynibem:

1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1000 bez G-CSF w ciągu 7 dni lub pegylowanego G-CSF w ciągu 14 dni, chyba że pacjent ma potwierdzone biopsją zajęcie szpiku kostnego.
2. Płytki krwi ≥50 000 bez transfuzji w ciągu 7 dni, chyba że pacjent ma potwierdzone biopsją zajęcie szpiku kostnego.
3. Hemoglobina ≥8g/dL (≥80 g/L) [transfuzje krwi są dopuszczalne, aby osiągnąć ten cel].
4. Odpowiednia czynność wątroby, zdefiniowana jako aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i transaminazy alaninowej (AlAT) <3 x górna granica normy (GGN) lub <5 x GGN z udokumentowanym zajęciem wątroby; stężenie bilirubiny w surowicy <1,5 x GGN lub <3 x GGN z udokumentowanym zajęciem wątroby lub uznane za nieistotne klinicznie według uznania klinicznego PI (np. Gilberta lub pośrednia hiperbilirubinemia) lub uważa się, że jest to spowodowane chorobą podstawową.

5. Odpowiednia czynność nerek, zdefiniowana jako klirens kreatyniny ≥50 ml/min.

   1. Brak nawodnienia IV w ciągu 24 godzin od zakwalifikowania.
   2. Niewydolność nerek zależna od dializy.

Kryteria włączenia do leczenia podtrzymującego pirtobrutynibem (część B)

1. Odzyskiwanie liczby neutrofili po infuzji limfocytów T CAR z ANC ≥1000/dl bez G-CSF w ciągu ostatnich 7 dni.
2. Odzyskiwanie liczby płytek krwi po wlewie komórek T CAR z liczbą płytek krwi ≥50 000/dl.
3. Odpowiednia czynność wątroby, zdefiniowana jako powrót do wartości wyjściowych lub AspAT i AlAT <3 x górna granica normy (GGN); stężenie bilirubiny i fosfatazy alkalicznej w surowicy <3 x GGN lub uznane za nieistotne klinicznie według uznania lekarza prowadzącego (np. hiperbilirubinemia pośrednia lub Gilberta) lub uważane za spowodowane chorobą podstawową.
4. Odpowiednia czynność nerek, zdefiniowana jako klirens kreatyniny ≥40 ml/min.
5. Dowody odpowiedzi lub stabilnej choroby (całkowita odpowiedź/częściowa odpowiedź/stabilna choroba) w dniu 28 po terapii komórkami T CAR.

Kryteria włączenia dla aferezy i komórek T CAR LV20.19:

1. Aktywna mierzalna choroba musi zostać udokumentowana w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia limfodeplecji, zdefiniowanej jako zmiany węzłowe większe niż 15 mm w osi długiej lub zmiany pozawęzłowe >10 mm w osi długiej i krótkiej LUB zajęcie szpiku kostnego potwierdzone biopsją NHL-komórkowego.
2. Bezwzględny klaster zróżnicowania (CD) 3 liczba ≥50 mm^3.
3. MRI mózgu i nakłucie lędźwiowe z analizą płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) za pomocą cytologii i cytometrii przepływowej bez dowodów na zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) TYLKO u pacjentów z zajęciem OUN w wywiadzie lub klinicznym podejrzeniem w momencie włączenia do badania.
4. Odpowiednia czynność serca, zgodnie z klasyfikacją I lub II według New York Heart Association (NYHA) ORAZ frakcja wyrzutowa lewej komory ≥45% (na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) lub MUGA) oraz odpowiednia czynność płuc, na co wskazuje wysycenie powietrza w pomieszczeniu ≥92% .
5. Brak przeciwwskazań do dostępu do linii centralnej.
6. ANC≥1000 bez pegylowanego G-CSF w ciągu 14 dni, chyba że pacjent ma potwierdzone biopsją zajęcie szpiku kostnego.
7. Płytki krwi ≥50 000 bez transfuzji w ciągu 72 godzin, chyba że pacjent ma potwierdzone biopsją zajęcie szpiku kostnego.
8. Odpowiednia czynność wątroby, zdefiniowana jako AspAT i AlAT <3 x górna granica normy (GGN); stężenie bilirubiny w surowicy i fosfatazy alkalicznej <3 x GGN lub uznane za nieistotne klinicznie według uznania klinicznego PI (np. Gilberta lub pośrednia hiperbilirubinemia) lub uważa się, że jest to spowodowane chorobą podstawową.
9. Odpowiednia czynność nerek, zdefiniowana jako klirens kreatyniny ≥50 ml/min. A. Brak nawodnienia IV w ciągu 24 godzin od zakwalifikowania. B. Niewydolność nerek zależna od dializy.

Kryteria wyłączenia:

Potencjalny uczestnik, który spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia, nie kwalifikuje się do udziału w badaniu.

1. Dodatnia beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa (HCG) u kobiet w wieku rozrodczym lub kobiet planujących zajść w ciążę podczas badania lub w ciągu 1 miesiąca od przyjęcia ostatniej dawki badanego leku oraz kobiet, które obecnie karmią piersią lub planują karmić piersią podczas badania lub w ciągu 1 tydzień od ostatniej dawki badanego leku.

2. Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) na podstawie poniższych kryteriów:

   1. HBV: Pacjenci z dodatnim wynikiem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) są wykluczeni. Pacjenci z dodatnim wynikiem przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i ujemnym HBsAg wymagają oceny reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) wirusa zapalenia wątroby typu B przed randomizacją. Pacjenci z pozytywnym wynikiem PCR zapalenia wątroby typu B zostaną wykluczeni.
   2. Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV): dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C. W przypadku dodatniego wyniku na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C pacjent będzie musiał mieć ujemny wynik na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C przed randomizacją. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C RNA będą wykluczeni.
3. Znane aktywne zakażenie wirusem cytomegalii (CMV) (status nieznany lub negatywny kwalifikuje się).
4. Znacząca choroba autoimmunologiczna w wywiadzie LUB aktywne, niekontrolowane zjawisko autoimmunologiczne wymagające leczenia sterydami, zdefiniowane jako >20 mg prednizonu lub jego odpowiednik na dobę.
5. Obecność toksyczności niehematologicznej stopnia ≥ 3 zgodnie z wersją 5.0 CTCAE z jakiegokolwiek wcześniejszego leczenia, chyba że uważa się, że jest to spowodowane chorobą podstawową.
6. Jednoczesne stosowanie eksperymentalnych środków terapeutycznych lub włączenie do innego terapeutycznego badania klinicznego w dowolnej instytucji. Minimum 14 dni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) wypłukiwania przed aferezą.
7. Odmowa udziału w protokole obserwacji długoterminowej.

8. Pacjenci z aktywnym zajęciem OUN przez nowotwór złośliwy w badaniu MRI lub nakłuciu lędźwiowym.

   1. Pacjenci z chorobą OUN, która była wcześniej skutecznie leczona, będą kwalifikować się pod warunkiem, że leczenie nastąpiło > 4 tygodnie przed włączeniem do badania, a remisja zostanie udokumentowana w ciągu 8 tygodni od planowanej infuzji komórek CAR-T za pomocą MRI mózgu i analizy płynu mózgowo-rdzeniowego.
9. Wcześniejsi biorcy allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (AHCT) są wykluczeni, jeśli są <100 dni po przeszczepie, mają dowody na aktywną chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) dowolnego stopnia lub są obecnie w trakcie immunosupresji.
10. Wcześniejsza terapia allogenicznymi komórkami T CAR <100 dni od wcześniejszego leczenia komórkami T CAR.

11. Wcześniejsi biorcy autologicznej terapii komórkami CAR-T ukierunkowanej na klaster różnicowania 19 (CD19) lub CD20 są wykluczeni, jeśli są <100 dni po wcześniejszym leczeniu komórkami CAR-T (nie obejmuje ponownej rejestracji) lub mają > 5% pozostałości krążący CAR-T mierzony za pomocą cytometrii przepływowej przy użyciu odczynnika wykrywającego CD19 CAR (Miltenyi Biotec).

    A. Pacjenci z wcześniejszym leczeniem CAR-T przeciwko CD19 lub CD20 muszą mieć powtórzoną biopsję po leczeniu komórkami CAR-T, potwierdzającą co najmniej 5% dodatniego wyniku CD19 lub CD20 za pomocą immunohistochemii lub cytometrii przepływowej.

12. Leczenie przeciwciałem anty-CD20 w ciągu 4 tygodni od infuzji komórek.
13. Leczenie przeciwciałem anty-CD19 w ciągu 4 tygodni od infuzji komórek.
14. Chemioterapia cytotoksyczna w ciągu 14 dni lub leczenie sterydami (innymi niż steroidy w dawce zastępczej) w ciągu 7 dni przed pobraniem komórek CAR-T do aferezy.
15. Żadne inne doustne środki chemioterapeutyczne ani leczenie ukierunkowane na przeciwciała po rozpoczęciu pirtobrutynibu inne niż steroidy lub radioterapia w jednym miejscu w sposób paliatywny.
16. Pacjenci po przeszczepieniu narządów miąższowych, u których rozwinęły się chłoniaki lub białaczki wysokiego stopnia.
17. Jednoczesne aktywne nowotwory inne niż rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry (chłoniak o niskim stopniu złośliwości przewlekła białaczka limfatyczna/chłoniak grudkowy (FL)/chłoniak strefy brzeżnej (MZL) jest dopuszczalny u pacjentów z transformowanym chłoniakiem wielkokomórkowym/chorobą Richtera.
18. Pacjenci, u których wystąpiło poważne krwawienie lub arytmia stopnia ≥ 3 podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BTK.
19. Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy od randomizacji.
20. Istotna choroba sercowo-naczyniowa zdefiniowana jako zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od randomizacji, zastoinowa niewydolność serca z frakcją wyrzutową <30%, czynna niestabilna dusznica bolesna, wydłużenie odstępu QT (QTcF) >470 ms w EKG.
21. Klinicznie istotny aktywny zespół złego wchłaniania lub inny stan, który może wpływać na wchłanianie badanego leku z przewodu pokarmowego.
22. Pacjenci wymagający terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego warfaryną lub innym antagonistą witaminy K.
23. Pacjenci, którzy przeszli operację w ciągu 4 tygodni przed randomizacją.
24. Pacjenci, którzy otrzymali szczepienie żywą szczepionką w ciągu 28 dni przed randomizacją.

25. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na którąkolwiek substancję pomocniczą pirtobrutynibu.

    Specjalne kryteria dotyczące płodności i antykoncepcji

    Kobiety w wieku rozrodczym (kobiety, u których wystąpiła pierwsza miesiączka lub które nie były po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące, tj. które miesiączkowały w ciągu ostatnich 24 miesięcy lub nie przeszły procedury sterylizacji [histerektomii lub wycięcie jajników]) musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu wykonanego podczas badania przesiewowego.

    Ze względu na wysoki poziom ryzyka tego badania, podczas rejestracji wszystkie uczestniczki muszą wyrazić zgodę na nieuczestniczenie w procesie poczęcia (np. czynna próba zajścia w ciążę lub zapłodnienia, oddanie nasienia, zapłodnienie in vitro). Dodatkowo, w przypadku udziału w aktywności seksualnej, która może prowadzić do ciąży, pacjentka musi wyrazić zgodę na stosowanie niezawodnych i dwubarierowych metod antykoncepcji w okresie obserwacji protokołu.

    Dopuszczalna kontrola urodzeń obejmuje połączenie dwóch z następujących metod:

    • Złożona antykoncepcja hormonalna zawierająca estrogen i progestagen, związana z hamowaniem owulacji, podawana doustnie, dopochwowo lub przezskórnie

    • Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen, związana z hamowaniem owulacji, podawana doustnie, we wstrzyknięciu lub za pomocą implantu

    • Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD)

    • Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS)

    • Partner po wazektomii

    • Abstynencja seksualna: uważana za wysoce skuteczną metodę tylko wtedy, gdy jest zdefiniowana jako powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych przez cały okres ryzyka związanego z badanym leczeniem. Wiarygodność abstynencji seksualnej zostanie oceniona w odniesieniu do czasu trwania badania i zwykłego trybu życia pacjenta.

    • Sterylizacja kobiet

    • Implanty jajowodów (jeśli potwierdzone histerosalpingogramem) Oddawanie komórek jajowych jest zabronione w czasie trwania udziału w tym protokole i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

    Osoby, które nie mają potencjału rozrodczego (kobiety przed pierwszą miesiączką lub po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące, która nie została wywołana terapią lub które przeszły histerektomię, podwiązanie jajowodów, salpingektomię i/lub obustronne wycięcie jajników lub mężczyźni, którzy mają udokumentowaną azoospermię ) kwalifikują się bez wymogu stosowania antykoncepcji.