LV20.19 CAR-T-Zellen in Kombination mit Pirtobrutinib bei rezidivierten, refraktären B-Zell-Malignitäten

Um einen schnellen Start von Pirtobrutinib zu ermöglichen, wird es zusätzlich zum allgemeinen Einschluss, wie unten beschrieben, einen separaten Einschluss/Ausschluss für Pirtobrutinib und LV20.19-CAR-T-Zellen geben.

Allgemeine Einschlusskriterien für die Studie:

1. Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre und < 81 Jahre alt sein und an einem rezidivierten oder refraktären B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) leiden.
2. Diagnose von rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-NHL, einschließlich follikulärem Lymphom, Marginalzonen-Lymphom (Milz, Knoten, extranodal), Mantelzell-Lymphom, Burkitt-Lymphom und DLBCL mit zugehörigen Subtypen (aggressives B-Zell-Lymphom, hochgradiges B-Zell-Lymphom, T -Zell-/histozytenreiches B-Zell-Lymphom, primäres mediastinales B-Zell-Lymphom, Epstein-Barr-Virus-positives (EBV)+ diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, transformiertes Lymphom wie transformierte Follikel- oder Randzone und Richter-Transformation).

3. Krankheitsspezifische Kriterien wie folgt:

   1. DLBCL und zugehörige Subtypen (oben aufgeführt)

   ich. Muss Rituximab oder einen anderen Cluster von Differenzierungs-20-Antikörpern (CD20) mit einer Kombinations-Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis erhalten haben und EINES der folgenden Merkmale aufweisen:

1. Primäres refraktäres Lymphom oder früher Rückfall ≤6 Monate nach einer Therapielinie.
2. Bei einem Rückfall >6,00 Monate, Versagen von zwei unterschiedlichen Chemotherapie-Regimen, die für die jeweilige Erkrankung geeignet sind, und kein Anspruch auf eine autologe Transplantation.

ii. Rückfall nach autologer Transplantation. iii. Rückfall nach allogener Transplantation. iv. Rückfall nach CAR-T-Zelltherapie (maximal 2 Patienten mit dieser Bezeichnung zugelassen).

B. Mantelzell-Lymphom

ich. Muss Rituximab oder einen anderen CD 20-Antikörper mit einer für diese Krankheit geeigneten Chemotherapie (Bendamustin oder Cytarabin oder Anthracyclin-basierte Behandlung) erhalten haben und EINES der folgenden Merkmale aufweisen:

1. Rückfall der Erkrankung nach zwei zytotoxischen Chemotherapielinien einschließlich der Gabe von Anti-CD20-Antikörpern.
2. Fortschreitende Erkrankung nach ≥Zweitlinien-BTK-Inhibitor.
3. Rückfall nach autologer Transplantation.

4. Rückfall nach allogener Transplantation.

   C. Marginalzonenlymphom und follikuläres Lymphom

   ich. Muss Rituximab oder einen anderen CD20-Antikörper mit einer für die Krankheit geeigneten Chemotherapie erhalten haben und EINES der folgenden Merkmale aufweisen:

1. Rückfall der Erkrankung nach zwei Therapielinien inklusive Gabe von Anti-CD20-Antikörpern.
2. Rückfall nach autologer Transplantation.

3. Rückfall nach allogener Transplantation.

   D. Burkitt-Lymphom

   ich. Muss Rituximab oder einen anderen CD20-Antikörper in Kombination mit einer Anthracyclin-basierten Chemotherapie erhalten haben und EINES der folgenden Merkmale aufweisen:

1. Primäres refraktäres Lymphom.
2. Rückfall innerhalb von 6 Monaten.

3. Bei einem Rückfall >6 Monate: Versagen von zwei unterschiedlichen Chemotherapie-Regimen, die für die jeweilige Erkrankung geeignet sind, und kein Anspruch auf eine autologe Transplantation.

   ich. Rückfall nach autologer Transplantation. ii. Rückfall nach allogener Transplantation.

4. Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
5. Negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter beim Screening.
6. Bereitschaft von Frauen im gebärfähigen Alter und ihren Partnern, hochwirksame Verhütungsmethoden für die Dauer der Behandlung und für einen Monat nach der letzten Dosis bei Studienbehandlung anzuwenden.
7. Karnofsky-Leistungspunktzahl ≥70.
8. Erwartetes Überleben >12 Wochen.
9. Der Patient hat die Einhaltung früherer Therapien nachgewiesen.
10. Kann orale Medikamente einnehmen.
11. Angemessene Gerinnung, definiert als aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) und Prothrombin (PT) oder (International Normalised Ratio (INR) nicht größer als 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).

12. Die Patienten müssen vor dem geplanten Zyklus 1 Tag 1 (C1D1) die folgenden Auswaschphasen einhalten. Darüber hinaus müssen sich frühere behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (UE) auf Grad ≤ 1 erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie Grad 2.

    1. Gezielte Wirkstoffe, Prüfsubstanzen, therapeutische monoklonale Antikörper oder zytotoxische Chemotherapie: 5 Halbwertszeiten oder 2 Wochen, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
    2. Behandlung mit immunkonjugierten Antikörpern innerhalb von 10 Wochen vor der Randomisierung.
    3. Die Breitfeldbestrahlung (≥ 30 % des Knochenmarks oder die Strahlentherapie des gesamten Gehirns) muss 14 Tage vor der Studieneinschreibung abgeschlossen sein.
    4. Die palliative Bestrahlung mit begrenztem Feld muss 7 Tage vor der Studieneinschreibung abgeschlossen sein.

Einschlusskriterien für den Beginn der Pirtobrutinib-Überbrückung:

1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000 ohne G-CSF innerhalb von 7 Tagen oder pegyliertem G-CSF innerhalb von 14 Tagen, es sei denn, bei dem Patienten wurde durch eine Biopsie eine Knochenmarksbeteiligung nachgewiesen.
2. Blutplättchen ≥ 50.000 ohne Transfusion innerhalb von 7 Tagen, es sei denn, bei dem Patienten wurde durch eine Biopsie eine Knochenmarksbeteiligung nachgewiesen.
3. Hämoglobin ≥8 g/dl (≥80 g/l) [Bluttransfusionen sind zulässig, um dieses Ziel zu erreichen].
4. Angemessene Leberfunktion, definiert als Aspartataminotransferase (AST) und Alanintransaminase (ALT) <3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder < 5 x ULN mit dokumentierter Leberbeteiligung; Serumbilirubin <1,5 x ULN oder <3 x ULN mit dokumentierter Leberbeteiligung oder nach Ermessen des klinischen PI als nicht klinisch signifikant angesehen (z. B. Gilbert-Syndrom oder indirekte Hyperbilirubinämie) oder als Folge einer Grunderkrankung vermutet.

5. Angemessene Nierenfunktion, definiert als Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min.

   1. Keine intravenöse Flüssigkeitszufuhr innerhalb von 24 Stunden nach der Berechtigung.
   2. Kein dialysebedingtes Nierenversagen.

Einschlusskriterien für die Pirtobrutinib-Erhaltungstherapie (Teil B)

1. Erholung der Neutrophilenzahl nach CAR-T-Zell-Infusion mit ANC ≥1000/dl ohne G-CSF innerhalb der letzten 7 Tage.
2. Wiederherstellung der Thrombozytenzahl nach CAR-T-Zell-Infusion mit einer Thrombozytenzahl von ≥ 50.000/dl.
3. Angemessene Leberfunktion, definiert als Rückkehr zum Ausgangswert oder AST und ALT <3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Serumbilirubin und alkalische Phosphatase <3 x ULN, oder nach Ermessen des klinischen PI als nicht klinisch signifikant angesehen (z. B. Gilbert- oder indirekte Hyperbilirubinämie) oder auf eine Grunderkrankung zurückzuführen sein.
4. Ausreichende Nierenfunktion, definiert als Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min.
5. Nachweis eines Ansprechens oder einer stabilen Erkrankung (vollständiges Ansprechen/teilweises Ansprechen/stabile Erkrankung) am Tag 28 nach der CAR-T-Zelltherapie.

Einschlusskriterien für Apherese und LV20.19 CAR-T-Zellen:

1. Eine aktive messbare Erkrankung muss innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Lymphodepletion dokumentiert werden, definiert als Knotenläsionen größer als 15 mm in der Längsachse oder extranodale Läsionen > 10 mm in der Längs- und Kurzachse ODER Knochenmarksbeteiligung, die durch Biopsie für B-Zell-NHL nachgewiesen wurde.
2. Absoluter Differenzierungscluster (CD) 3 count≥50 mm^3.
3. MRT-Gehirn- und Lumbalpunktion mit Analyse der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) mittels Zytologie und Durchflusszytometrie ohne Hinweise auf eine Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) NUR bei Patienten mit einer ZNS-Beteiligung in der Vorgeschichte oder einem klinischen Verdacht zum Zeitpunkt der Einschreibung.
4. Angemessene Herzfunktion gemäß Klassifizierung I oder II der New York Heart Association (NYHA) UND eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion von ≥45 % (mittels Echokardiogramm (ECHO) oder MUGA) und ausreichende Lungenfunktion gemäß Angabe einer Sauerstoffsättigung der Raumluft von ≥92 % .
5. Keine Kontraindikation für den zentralen Leitungszugang.
6. ANC ≥ 1000 ohne pegyliertes G-CSF innerhalb von 14 Tagen, es sei denn, bei dem Patienten wurde durch eine Biopsie eine Knochenmarkbeteiligung nachgewiesen.
7. Blutplättchen ≥ 50.000 ohne Transfusion innerhalb von 72 Stunden, es sei denn, bei dem Patienten wurde durch eine Biopsie eine Knochenmarkbeteiligung nachgewiesen.
8. Angemessene Leberfunktion, definiert als AST und ALT <3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Serumbilirubin und alkalische Phosphatase <3 x ULN oder nach Ermessen des klinischen PI als nicht klinisch signifikant angesehen (z. B. Gilbert-Syndrom oder indirekte Hyperbilirubinämie) oder als Folge einer Grunderkrankung vermutet.
9. Angemessene Nierenfunktion, definiert als Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min. A. Keine intravenöse Flüssigkeitszufuhr innerhalb von 24 Stunden nach der Berechtigung. B. Kein dialysebedingtes Nierenversagen.

Ausschlusskriterien:

Ein potenzieller Proband, der eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt, ist von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.

1. Positives beta-humanes Choriongonadotropin (HCG) bei Frauen im gebärfähigen Alter oder bei Frauen, die während der Studie oder innerhalb eines Monats nach der letzten Dosis der Studienbehandlung schwanger werden möchten, sowie bei Frauen, die derzeit stillen oder während der Studie oder innerhalb davon stillen möchten 1 Woche nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.

2. Bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) basierend auf den folgenden Kriterien:

   1. HBV: Patienten mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) sind ausgeschlossen. Patienten mit positivem Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBc) und negativem HBsAg benötigen vor der Randomisierung eine Hepatitis-B-Polymerasekettenreaktion (PCR)-Bewertung. Patienten, die Hepatitis-B-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.
   2. Hepatitis-C-Virus (HCV): positiver Hepatitis-C-Antikörper. Bei einem positiven Hepatitis-C-Antikörperergebnis muss der Patient vor der Randomisierung ein negatives Ergebnis für Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA) haben. Patienten, die Hepatitis-C-RNA-positiv sind, werden ausgeschlossen.
3. Bekannte aktive Cytomegalovirus (CMV)-Infektion (Unbekannter oder negativer Status sind zulässig).
4. Vorgeschichte einer signifikanten Autoimmunerkrankung ODER eines aktiven, unkontrollierten Autoimmunphänomens, das eine Steroidtherapie erfordert, definiert als >20 mg Prednison oder Äquivalent täglich.
5. Vorhandensein von nicht-hämatologischen Toxizitäten ≥ Grad 3 gemäß CTCAE Version 5.0 aus einer früheren Behandlung, es sei denn, es wird vermutet, dass dies auf eine Grunderkrankung zurückzuführen ist.
6. Gleichzeitige Verwendung von Prüfpräparaten oder Anmeldung zu einer anderen therapeutischen klinischen Studie an einer beliebigen Einrichtung. Mindestens 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der Apherese auswaschen.
7. Weigerung, am Langzeit-Follow-up-Protokoll teilzunehmen.

8. Patienten mit aktiver ZNS-Beteiligung durch Malignität im MRT oder durch Lumbalpunktion.

   1. Patienten mit einer früheren ZNS-Erkrankung, die wirksam behandelt wurde, sind berechtigt, sofern die Behandlung >4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie erfolgte und eine Remission innerhalb von 8 Wochen nach der geplanten CAR-T-Zell-Infusion durch MRT-Gehirn- und Liquoranalyse dokumentiert wurde.
9. Frühere Empfänger einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (AHCT) werden ausgeschlossen, wenn bei ihnen weniger als 100 Tage nach der Transplantation vergangen ist, Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Disease (GVHD) jeglichen Grades vorliegen oder derzeit eine Immunsuppression erhalten.
10. Vorherige allogene CAR-T-Zelltherapie <100 Tage nach der vorherigen CAR-T-Zellbehandlung.

11. Frühere Empfänger einer autologen CAR-T-Zelltherapie, die entweder auf den Differenzierungscluster 19 (CD19) oder CD20 gerichtet ist, werden ausgeschlossen, wenn bei ihnen weniger als 100 Tage nach der vorherigen CAR-T-Zellbehandlung vergangen ist (erneute Einschreibung nicht inbegriffen) oder wenn ein Rest von >5 % vorliegt zirkulierendes CAR-T, gemessen durch Durchflusszytometrie unter Verwendung eines CD19-CAR-Nachweisreagens (Miltenyi Biotec).

    A. Bei Patienten mit vorheriger CAR-T-Behandlung gegen CD19 oder CD20 muss nach der CAR-T-Zelltherapie eine wiederholte Biopsie durchgeführt werden, die eine CD19- oder CD20-Positivität von mindestens 5 % durch Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie bestätigt.

12. Behandlung mit Anti-CD20-Antikörpern innerhalb von 4 Wochen nach der Zellinfusion.
13. Behandlung mit Anti-CD19-Antikörpern innerhalb von 4 Wochen nach der Zellinfusion.
14. Behandlung mit zytotoxischer Chemotherapie innerhalb von 14 Tagen oder Steroidbehandlung (außer Ersatzdosis-Steroiden) innerhalb von 7 Tagen vor der Apherese-Entnahme für CAR-T-Zellen.
15. Keine anderen oralen Chemotherapeutika oder gegen Antikörper gerichteten Behandlung nach Beginn der Behandlung mit Pirtobrutinib außer Steroiden oder Bestrahlung einer einzelnen Stelle in palliativer Form.
16. Patienten nach einer Organtransplantation, die hochgradige Lymphome oder Leukämien entwickeln.
17. Bei Patienten mit transformiertem großzelligem Lymphom/Richter-Krankheit ist eine gleichzeitige aktive maligne Erkrankung außer Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut (die einem niedriggradigen Lymphom zugrunde liegt) zulässig.
18. Patienten, bei denen bei vorheriger Behandlung mit einem BTK-Inhibitor eine schwere Blutung oder eine Arrhythmie ≥ Grad 3 auftrat.
19. Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 6 Monaten nach der Randomisierung.
20. Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, definiert als Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach der Randomisierung, Herzinsuffizienz mit einer Ejektionsfraktion <30 %, aktive instabile Angina pectoris, QT-Verlängerung (QTcF) > 470 ms im EKG.
21. Klinisch signifikantes aktives Malabsorptionssyndrom oder eine andere Erkrankung, die wahrscheinlich die gastrointestinale (GI) Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigt.
22. Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation mit Warfarin oder einem anderen Vitamin-K-Antagonisten benötigen.
23. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung operiert wurden.
24. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung eine Impfung mit Lebendimpfstoff erhalten haben.

25. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Pirtobrutinib.

    Besondere Kriterien bezüglich Fruchtbarkeit und Empfängnisverhütung

    Weibliche Probanden mit reproduktivem Potenzial (Frauen, die die Menarche erreicht haben, oder Frauen, die seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht postmenopausal waren, d. h. die innerhalb der letzten 24 Monate ihre Menstruation hatten oder sich keinem Sterilisationsverfahren [Hysterektomie oder bilaterale Operation] unterzogen haben). Oophorektomie]) muss beim Screening ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen.

    Aufgrund des hohen Risikoniveaus dieser Studie müssen alle Probanden während der Einschreibung zustimmen, nicht an einem Empfängnisprozess teilzunehmen (z. B. aktiver Versuch, schwanger zu werden oder zu imprägnieren, Samenspende, In-vitro-Fertilisation). Darüber hinaus muss die Studienteilnehmerin bei der Teilnahme an sexuellen Aktivitäten, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, zustimmen, während der Nachbeobachtungszeit des Protokolls zuverlässige Verhütungsmethoden mit doppelter Barriere anzuwenden.

    Eine akzeptable Empfängnisverhütung umfasst eine Kombination aus zwei der folgenden Methoden:

    • Kombinierte östrogen- und gestagenhaltige hormonelle Empfängnisverhütung mit Hemmung des Eisprungs, oral, intravaginal oder transdermal verabreicht

    • Hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit der Hemmung des Eisprungs, oral, durch Injektion oder durch Implantat

    • Intrauterinpessar (IUP)

    • Intrauterines Hormon-Releasing-System (IUS)

    • Vasektomierter Partner

    • Sexuelle Abstinenz: Gilt nur dann als hochwirksame Methode, wenn sie als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während eines gesamten mit der Studienbehandlung verbundenen Risikozeitraums definiert ist. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz wird in Bezug auf die Dauer der Studie und den üblichen Lebensstil des Patienten bewertet.

    • Sterilisation der Frau

    • Eileiterimplantate (sofern durch Hysterosalpingogramm bestätigt). Die Eizellenspende ist während der Dauer der Teilnahme an diesem Protokoll und für einen Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments verboten.

    Probanden, die kein reproduktives Potenzial haben (Frauen vor der Menarche oder seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nach der Menopause, was nicht durch eine Therapie induziert wurde oder die sich einer Hysterektomie, einer Tubenligatur, einer Salpingektomie und/oder einer bilateralen Oophorektomie unterzogen haben, oder Männer, bei denen eine Azoospermie dokumentiert ist ) sind förderfähig, ohne dass die Anwendung von Verhütungsmitteln erforderlich ist.