LV20.19 CAR T-sejtek pirtobrutinibbel kombinálva visszaeső, refrakter B-sejtes rosszindulatú daganatok kezelésére

A pirtobrutinib gyors beindításának elősegítése érdekében a pirtobrutinib és az LV20.19 CAR T-sejtek külön inklúziójára/kizárására kerül sor az alábbiakban ismertetett általános inklúzió mellett.

A próbafelvétel általános feltételei:

1. A kiújult vagy refrakter B-sejtes non-Hodgkin limfómában (NHL) szenvedő betegek életkora legalább 18 év és 81 év alatti lehet.
2. Kiújult vagy refrakter B-sejtes NHL diagnózisa, beleértve a follikuláris limfómát, a marginális zóna limfómát (lép, csomópont, extranodális), köpenysejtes limfómát, Burkitt limfómát és DLBCL-t a kapcsolódó altípusokkal (agresszív B-sejtes limfóma, magas fokú B-sejtes limfóma, T) -sejtben/hisztocitában gazdag B-sejtes limfóma, primer mediastinalis B-sejtes limfóma, Epstein-Barr vírus-pozitív (EBV)+ diffúz nagy B-sejtes limfóma, transzformált limfóma, például transzformált follikuláris vagy marginális zóna és Richter-transzformáció).

3. Betegségspecifikus kritériumok a következők:

   1. DLBCL és a kapcsolódó altípusok (fent felsorolva)

   én. Rituximabot vagy más, differenciálódó 20-as (CD20) antitestet kell kapnia kombinált antraciklin alapú kemoterápiás kezeléssel, és rendelkeznie kell az alábbiak egyikével:

1. Primer refrakter limfóma vagy korai relapszus ≤6 hónappal egy terápia után.
2. 6 hónapnál hosszabb relapszus esetén a betegségüknek megfelelő két különböző kemoterápia sikertelensége, és nem jogosult autológ transzplantációra.

ii. Relapszus az autológ transzplantáció után. iii. Relapszus posztallogén transzplantáció. iv. CAR utáni relapszusos T-sejtes terápia (legfeljebb 2 beteg engedélyezett ezzel a megjelöléssel).

b. Köpenysejtes limfóma

én. Rituximabot vagy más CD 20 antitestet kell kapnia a betegségnek megfelelő kemoterápiás sémával (bendamusztin vagy citarabin, vagy antraciklin alapú kezelés), és rendelkeznie kell az alábbiak egyikével:

1. Kiújult betegség két sor citotoxikus kemoterápia után, beleértve az anti-CD20 antitest beadását.
2. Progresszív betegség a ≥második vonalbeli BTK inhibitor után.
3. Relapszus az autológ transzplantáció után.

4. Relapszus posztallogén transzplantáció.

   c. Marginális zóna limfóma és follikuláris limfóma

   én. Rituximabot vagy más CD20 antitestet kell kapnia a betegségnek megfelelő kemoterápiás kezelés mellett, és rendelkeznie kell az alábbiak egyikével:

1. Kiújult betegség két terápiasor után, beleértve az anti-CD20 antitest beadását.
2. Relapszus az autológ transzplantáció után.

3. Relapszus posztallogén transzplantáció.

   d. Burkitt limfóma

   én. Rituximabot vagy más CD20 antitestet kell kapnia antraciklin alapú kemoterápiás kezeléssel kombinálva, és rendelkeznie kell az alábbiak egyikével:

1. Elsődleges refrakter limfóma.
2. Visszaesés 6 hónapon belül.

3. 6 hónapnál hosszabb relapszus esetén két különböző, a betegségüknek megfelelő kemoterápia sikertelensége, és nem jogosult autológ transzplantációra.

   én. Relapszus az autológ transzplantáció után. ii. Relapszus posztallogén transzplantáció.

4. Képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni.
5. Negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt fogamzóképes korú nőknél a szűréskor.
6. A reproduktív képességű nők és partnereik hajlandósága a rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek betartására a kezelés időtartama alatt és az utolsó adagot követő 1 hónapig, ha a vizsgálati kezelést.
7. Karnofsky teljesítménypontszáma ≥70.
8. Várható túlélés >12 hét.
9. A beteg bebizonyította, hogy megfelel a korábbi terápiáknak.
10. Képes orális gyógyszerek szedésére.
11. Megfelelő koaguláció: aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) vagy parciális tromboplasztin idő (PTT) és protrombin (PT) vagy (nemzetközi normalizált arány (INR) nem haladja meg a normál felső határának (ULN) 1,5-szeresét).

12. A betegeknek a következő kiürülési időszakokat kell átélniük a tervezett 1. ciklus 1. napja (C1D1) előtt. Ezenkívül a korábbi kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményeknek (AE) ≤ 1-es fokozatra kell helyreállniuk, kivéve az alopecia és a 2. fokozatú perifériás neuropathia.

    1. Célzott szerek, vizsgálati szerek, terápiás monoklonális antitestek vagy citotoxikus kemoterápia: 5 felezési idő vagy 2 hét, attól függően, hogy melyik a rövidebb.
    2. immunkonjugált antitest-kezelést a randomizálást megelőző 10 héten belül.
    3. széles látóterű sugárzást (a csontvelő vagy a teljes agy sugárkezelésének ≥ 30%-a) 14 nappal a vizsgálatba való felvétel előtt be kell fejezni.
    4. a palliatív, korlátozott terű besugárzást 7 nappal a vizsgálatba való beiratkozás előtt be kell fejezni.

Felvételi kritériumok a Pirtobrutinib áthidalás megkezdéséhez:

1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1000 G-CSF nélkül 7 napon belül vagy pegilált G-CSF 14 napon belül, kivéve, ha a betegnél biopsziával igazolt csontvelő érintettség.
2. Thrombocyta > 50 000 transzfúzió nélkül 7 napon belül, kivéve, ha a betegnél biopsziával igazolt csontvelő érintettség.
3. Hemoglobin ≥8g/dl (≥80g/l) [a cél eléréséhez vérátömlesztés megengedett].
4. Megfelelő májfunkció, az aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-transzamináz (ALT) meghatározása szerint a normálérték felső határának 3-szorosa (ULN) vagy <5-szöröse a normálérték felső határának, dokumentált májérintettséggel; szérum bilirubin < 1,5 x ULN vagy < 3 x ULN dokumentált májérintés mellett, vagy a klinikai PI-k megítélése szerint klinikailag nem szignifikánsnak tekinthető (pl. Gilbert-kór vagy közvetett hiperbilirubinémia), vagy úgy érzik, hogy alapbetegség miatt van.

5. Megfelelő veseműködés, kreatinin-clearance ≥50 ml/perc.

   1. Nincs IV hidratálás a jogosultságtól számított 24 órán belül.
   2. Nincs dialízisfüggő veseelégtelenség.

Felvételi kritériumok a pirtobrutinib-karbantartáshoz (B rész)

1. A neutrofilszám helyreállítása CAR T-sejt-infúzió után ≥1000/dl ANC-vel G-CSF nélkül az elmúlt 7 napban.
2. A thrombocytaszám helyreállítása CAR T-sejt infúzió után, ha a vérlemezkeszám ≥50 000/dl.
3. Megfelelő májműködés, a kiindulási értékhez való visszatérés vagy az AST és az ALT < 3-szorosa a normál felső határának (ULN); a szérum bilirubin és az alkalikus foszfatáz a normálérték felső határának 3-szorosa, vagy a klinikai PI megítélése szerint nem tekinthető klinikailag jelentősnek (pl. Gilbert-kór vagy közvetett hiperbilirubinémia), vagy úgy érzik, hogy az alapbetegségnek köszönhető.
4. Megfelelő veseműködés, kreatinin-clearance ≥40 ml/perc.
5. A válasz vagy a stabil betegség (teljes válasz/részleges válasz/stabil betegség) bizonyítéka a CAR T-sejt-terápia utáni 28. napon.

Az aferézis és az LV20.19 CAR T-sejtek befogadási kritériumai:

1. Az aktív mérhető betegséget a limfodepléció kezdetétől számított 4 héten belül dokumentálni kell, mint 15 mm-nél nagyobb csomóponti elváltozásokat a hosszú tengelyben vagy 10 mm-nél nagyobb extranodális elváltozásokat a hosszú és rövid tengelyen VAGY csontvelő érintettségként, amely biopsziával bizonyított B-sejtes NHL-re.
2. Abszolút differenciálódási klaszter (CD) 3 count≥50 mm^3.
3. MRI agy- és lumbális punkció cerebrospinális folyadék (CSF) citológiai és áramlási citometriás elemzésével a központi idegrendszer (CNS) érintettségének bizonyítéka nélkül CSAK olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében központi idegrendszeri érintettség szerepel, vagy klinikai gyanúja fennáll a felvétel időpontjában.
4. Megfelelő szívműködés a New York Heart Association (NYHA) I. vagy II. besorolása szerint ÉS a bal kamrai ejekciós frakció ≥45% (echocardiogram (ECHO) vagy MUGA alapján) és megfelelő tüdőfunkció, amit a szoba levegőjének ≥92%-os oxigéntelítettsége jelez .
5. Nincs ellenjavallat a központi vonalhoz való hozzáféréshez.
6. ANC≥1000 pegilált G-CSF nélkül 14 napon belül, kivéve, ha a betegnél biopsziával igazolt csontvelő érintettség.
7. Thrombocyta > 50 000 transzfúzió nélkül 72 órán belül, kivéve, ha a betegnél biopsziával igazolt csontvelő érintettség.
8. Megfelelő májműködés, úgy definiálva, hogy az AST és ALT a normálérték felső határának 3-szorosa (ULN); a szérum bilirubin és az alkalikus foszfatáz a normálérték felső határának 3-szorosa, vagy a klinikai PI-k megítélése szerint nem tekinthető klinikailag jelentősnek (pl. Gilbert-kór vagy közvetett hiperbilirubinémia), vagy úgy érzik, hogy alapbetegség miatt van.
9. Megfelelő veseműködés, kreatinin-clearance ≥50 ml/perc. a. Nincs IV hidratálás a jogosultságtól számított 24 órán belül. b. Nincs dialízisfüggő veseelégtelenség.

Kizárási kritériumok:

Az a potenciális alany, aki megfelel az alábbi kizárási kritériumok bármelyikének, nem jogosult a vizsgálatban való részvételre.

1. Pozitív béta-humán koriongonadotropin (HCG) fogamzóképes korú nőknél vagy terhességet tervező nőknél a vizsgálat alatt vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 1 hónapon belül, valamint olyan nőknél, akik jelenleg szoptatnak vagy szoptatni terveznek a vizsgálat alatt vagy azon belül. 1 hét a vizsgálati kezelés utolsó adagjától.

2. Ismert aktív hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés az alábbi kritériumok alapján:

   1. HBV: A pozitív hepatitis B felszíni antigénnel (HBsAg) rendelkező betegek nem tartoznak ide. A pozitív hepatitis B core antitesttel (anti-HBc) és negatív HBsAg-vel rendelkező betegeknél hepatitis B polimeráz láncreakciót (PCR) kell kiértékelni a randomizálás előtt. Azok a betegek, akik hepatitis B PCR-pozitívak, kizárásra kerülnek.
   2. Hepatitis C vírus (HCV): pozitív hepatitis C antitest. Ha pozitív hepatitis C antitest eredménye, a betegnek negatív eredményt kell kapnia a hepatitis C ribonukleinsav (RNS) tekintetében a randomizálás előtt. A hepatitis C RNS pozitív betegeket kizárják.
3. Ismert aktív citomegalovírus (CMV) fertőzés (az ismeretlen vagy negatív státusz alkalmas).
4. Szignifikáns autoimmun betegség anamnézisében VAGY aktív, kontrollálatlan autoimmun jelenség, amely szteroid terápiát igényel, mint napi 20 mg prednizon vagy azzal egyenértékű.
5. ≥ 3. fokozatú nem hematológiai toxicitás jelenléte a CTCAE 5.0 verziója szerint bármely korábbi kezelésből, kivéve, ha úgy érzi, hogy az alapbetegségnek köszönhető.
6. Vizsgálati terápiás szerek egyidejű alkalmazása vagy egy másik terápiás klinikai vizsgálatba való beiratkozás bármely intézményben. Legalább 14 nap vagy 5 felezési idő a gyógyszerből (amelyik rövidebb) az aferézis előtt.
7. A hosszú távú nyomon követési protokollban való részvétel megtagadása.

8. Aktív központi idegrendszeri érintettségben szenvedő betegek MRI-vizsgálattal vagy lumbálpunkcióval.

   1. A korábban hatékonyan kezelt központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegek akkor jogosultak a részvételre, ha a kezelés több mint 4 héttel a felvétel előtt volt, és a tervezett CAR-T-sejt-infúziót követő 8 héten belül remissziót dokumentáltak agy MRI-vel és CSF-analízissel.
9. Az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (AHCT) korábbi recipiensei kizárásra kerülnek, ha a transzplantáció után kevesebb mint 100 nappal vannak, bármilyen fokú aktív graft-versus-host-betegségre (GVHD) utalnak, vagy jelenleg immunszuppressziót szenvednek.
10. Korábbi allogén CAR T-sejt terápia <100 nappal a korábbi CAR T-sejt kezelés után.

11. A 19-es (CD19) vagy CD20-as differenciálódási klaszterre irányuló autológ CAR-T-sejtterápia korábbi recipiensei kizárásra kerülnek, ha az előző CAR-T-sejt-kezelést követően 100 napnál kisebbek voltak (nem tartalmazza az újrafelvételt), vagy több mint 5%-uk van a maradékból. keringő CAR-T áramlási citometriával mérve, CD19 CAR detektáló reagenssel (Miltenyi Biotec).

    a. A CD19 vagy CD20 elleni CAR-T kezelésben részesült betegeknél a CAR-T sejtterápia után ismételt biopsziát kell végezni, amely immunhisztokémiával vagy áramlási citometriával legalább 5%-os CD19 vagy CD20 pozitivitást igazol.

12. Anti-CD20 antitest kezelés a sejtinfúziót követő 4 héten belül.
13. Anti-CD19 antitest kezelés a sejtinfúziót követő 4 héten belül.
14. Citotoxikus kemoterápiás kezelés 14 napon belül vagy szteroid kezelés (kivéve a helyettesítő dózisú szteroidokat) 7 napon belül a CAR-T sejtek aferézis gyűjtése előtt.
15. A pirtobrutinib-kezelés megkezdése után nincs más orális kemoterápiás szer vagy antitest-kezelés, kivéve a szteroidokat vagy a palliatív módon végzett besugárzást.
16. Szilárd szervátültetést követő betegek, akiknél magas fokú limfómák vagy leukémiák alakulnak ki.
17. A bőr bazális vagy laphámsejtes karcinómáitól eltérő egyidejű aktív rosszindulatú daganatok (alacsony fokú limfóma, krónikus limfocitás leukémia/Follikuláris limfóma (FL) / Marginális zóna limfóma (MZL) megengedett transzformált nagysejtes limfómában/Richter-kórban szenvedő betegeknél.
18. Olyan betegek, akiknél súlyos vérzéses esemény vagy ≥ 3-as fokozatú aritmia fordult elő BTK-gátlóval végzett korábbi kezelés során.
19. Az anamnézisben szereplő stroke vagy intracranialis vérzés a randomizálást követő 6 hónapon belül.
20. Szignifikáns kardiovaszkuláris betegség, amelyet a randomizációt követő 6 hónapon belül szívinfarktus, pangásos szívelégtelenség ejekciós frakcióval <30%, aktív instabil angina, QT-megnyúlás (QTcF) >470 msec EKG-n definiálnak.
21. Klinikailag jelentős aktív malabszorpciós szindróma vagy egyéb olyan állapot, amely valószínűleg befolyásolja a vizsgált gyógyszer gasztrointesztinális (GI) felszívódását.
22. A warfarinnal vagy más K-vitamin antagonistával végzett terápiás véralvadásgátló kezelést igénylő betegek.
23. Azok a betegek, akiken a randomizálást megelőző 4 héten belül műtéten esett át.
24. Azok a betegek, akiket a randomizálást megelőző 28 napon belül élő vakcinával oltottak be.

25. A pirtobrutinib bármely segédanyagával szemben ismert túlérzékenységben szenvedő betegek.

    A termékenységre és a fogamzásgátlásra vonatkozó speciális kritériumok

    Reproduktív potenciállal rendelkező női alanyok (nők, akik elérték a menarchiát, vagy olyan nők, akik legalább 24 egymást követő hónapig nem voltak posztmenopauzában, azaz akiknek az előző 24 hónapban volt menstruációjuk, vagy nem estek át sterilizációs eljáráson [histerectomia vagy kétoldali) oophorectomia]) negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni a szűréskor.

    A vizsgálat magas kockázati szintje miatt a beiratkozás során minden alanynak bele kell egyezniük abba, hogy nem vesznek részt fogamzási folyamatban (pl. aktív teherbeesési vagy teherbeesési kísérlet, spermaadás, in vitro megtermékenyítés). Ezen túlmenően, ha olyan szexuális tevékenységben vesz részt, amely terhességhez vezethet, a vizsgálati alanynak bele kell egyeznie, hogy megbízható és kettős korlátos fogamzásgátlási módszereket alkalmaz a protokoll követési időszaka alatt.

    Az elfogadható születésszabályozás az alábbi módszerek közül kettő kombinációját tartalmazza:

    • Orálisan, intravaginálisan vagy transzdermálisan adva kombinált ösztrogén- és progesztintartalmú hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció gátlásával jár.

    • Az ovuláció gátlásával összefüggő, csak progesztint tartalmazó hormonális fogamzásgátlás szájon át, injekcióval vagy implantátummal

    • Méhen belüli eszköz (IUD)

    • Intrauterin hormon-felszabadító rendszer (IUS)

    • Vasectomizált partner

    • Szexuális absztinencia: csak akkor tekinthető rendkívül hatékony módszernek, ha a heteroszexuális közösüléstől való tartózkodás a vizsgálati kezeléssel kapcsolatos kockázat teljes időtartama alatt. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a vizsgálat időtartama és a páciens szokásos életmódja alapján értékelik.

    • Nők sterilizálása

    • Petevezeték-implantátumok (ha hiszterosalpingogram igazolja) A petesejt-adományozás tilos a jelen protokollban való részvétel időtartama alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 1 hónapig.

    Nem reproduktív képességű alanyok (nők premenarchás vagy legalább 24 egymást követő hónapon át menopauza után, ami nem terápia indukált, vagy méheltávolításon estek át petevezeték lekötésen, salpingectomián és/vagy kétoldali peteeltávolításon, vagy férfiak, akiknél dokumentált azoospermia ) alkalmasak fogamzásgátlás alkalmazása nélkül.