LV20.19 CAR T-celler i kombinasjon med Pirtobrutinib for residiverende, refraktære B-celle maligniteter

For å lette rask start av pirtobrutinib vil det være separat inkludering/eksklusjon for pirtobrutinib og LV20.19 CAR T-celler i tillegg til den generelle inklusjonen som skissert nedenfor.

Generelle inklusjonskriterier for prøve:

1. Pasienter må være i alderen ≥18 år og <81 år med residiverende eller refraktær B-celle non-Hodgkin lymfom (NHL).
2. Diagnose av residiverende eller refraktær B-celle NHL inkludert follikulært lymfom, marginalsone lymfom (milt, nodal, ekstranodal), mantelcellelymfom, Burkitt lymfom og DLBCL med tilhørende subtyper (aggressiv B-celle lymfom, høygradig B-celle lymfom, T -celle/histocyt rikt B-celle lymfom, primær mediastinalt B-celle lymfom, Epstein-Barr virus-positivt (EBV)+ diffust stort B-celle lymfom, transformert lymfom som transformert follikulær eller marginal sone, og Richters transformasjon).

3. Sykdomsspesifikke kriterier som følger:

   1. DLBCL og tilhørende undertyper (oppført ovenfor)

   Jeg. Må ha mottatt Rituximab eller en annen klynge av differensiering 20 (CD20) antistoff med kombinasjonsantracyklinbasert kjemoterapiregime og ha EN av følgende:

1. Primært refraktært lymfom eller tidlig tilbakefall ≤6 måneder etter én behandlingslinje.
2. For tilbakefall >6,00 måneder, svikt i to forskjellige kjemoterapiregimer som er egnet for deres sykdom, og ikke kvalifisert til å motta autolog transplantasjon.

ii. Tilbakefall etter autolog transplantasjon. iii. Tilbakefall post-allogen transplantasjon. iv. Tilbakefall post-CAR T-celleterapi (maksimalt 2 pasienter tillatt med denne betegnelsen).

b. Mantelcellelymfom

Jeg. Må ha mottatt Rituximab eller et annet CD 20-antistoff med ett kjemoterapiregime som er egnet for denne sykdommen (bendamustin eller cytarabin, eller antracyklinbasert behandling) og ha EN av følgende:

1. Tilbakefallende sykdom etter to linjer med cytotoksisk kjemoterapi inkludert administrering av anti-CD20-antistoff.
2. Progressiv sykdom etter ≥andre linje BTK-hemmer.
3. Tilbakefall etter autolog transplantasjon.

4. Tilbakefall post-allogen transplantasjon.

   c. Marginal sone lymfom og follikulær lymfom

   Jeg. Må ha mottatt Rituximab eller et annet CD20-antistoff med kjemoterapiregime som er egnet for sykdommen og ha EN av følgende:

1. Tilbakefallende sykdom etter to behandlingslinjer inkludert administrering av anti-CD20-antistoff.
2. Tilbakefall etter autolog transplantasjon.

3. Tilbakefall post-allogen transplantasjon.

   d. Burkitts lymfom

   Jeg. Må ha mottatt Rituximab eller et annet CD20-antistoff i kombinasjon med antracyklinbasert kjemoterapiregime og ha EN av følgende:

1. Primært refraktært lymfom.
2. Tilbakefall innen 6 måneder.

3. For tilbakefall >6 måneder, svikt i to forskjellige kjemoterapiregimer som er egnet for deres sykdom og ikke kvalifisert til å motta autolog transplantasjon.

   Jeg. Tilbakefall etter autolog transplantasjon. ii. Tilbakefall post-allogen transplantasjon.

4. Kunne gi skriftlig informert samtykke.
5. Negativ urin- eller serumgraviditetstest hos kvinner i fertil alder ved screening.
6. Vilje hos kvinner med reproduksjonspotensial og deres partnere til å observere svært effektive prevensjonsmetoder under behandlingens varighet og i 1 måned etter siste dose hvis studiebehandlingen er utført.
7. Karnofsky ytelsesscore ≥70.
8. Forventet overlevelse >12 uker.
9. Pasienten har vist samsvar med tidligere behandlinger.
10. Kan ta orale medisiner.
11. Tilstrekkelig koagulasjon, definert som aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) eller partiell tromboplastintid (PTT) og protrombin (PT) eller (internasjonalt normalisert forhold (INR) ikke større enn 1,5 x øvre normalgrense (ULN).

12. Pasienter må ha følgende utvaskingsperioder før planlagt syklus 1 dag 1 (C1D1). I tillegg må tidligere behandlingsrelaterte bivirkninger (AE) ha kommet seg til grad ≤ 1 med unntak av alopecia og grad 2 perifer nevropati.

    1. Målrettede midler, undersøkelsesmidler, terapeutiske monoklonale antistoffer eller cytotoksisk kjemoterapi: 5 halveringstider eller 2 uker, avhengig av hva som er kortest.
    2. immunkonjugert antistoffbehandling innen 10 uker før randomisering.
    3. bredfeltsstråling (≥ 30 % av benmargen eller strålebehandling av hele hjernen) må fullføres 14 dager før studieregistrering.
    4. palliativ begrenset feltstråling må være gjennomført 7 dager før studieopptak.

Inkluderingskriterier for å STARTE Pirtobrutinib Bridging:

1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1000 uten G-CSF innen 7 dager eller pegylert G-CSF innen 14 dager med mindre pasienten har biopsi bevist benmargspåvirkning.
2. Blodplater ≥ 50 000 uten transfusjon innen 7 dager med mindre pasienten har biopsi bevist benmargspåvirkning.
3. Hemoglobin ≥8g/dL (≥80 g/L) [blodtransfusjoner er tillatt for å nå dette målet].
4. Tilstrekkelig leverfunksjon, definert som aspartataminotransferase (AST) og alanintransaminase (ALT) <3 x øvre normalgrense (ULN) eller < 5 x ULN med dokumentert leverpåvirkning; serumbilirubin <1,5 x ULN eller <3 x ULN med dokumentert leverinvolvering, eller anses som ikke klinisk signifikant i henhold til den kliniske PIs skjønn (f.eks. Gilberts eller indirekte hyperbilirubinemi) eller føltes på grunn av underliggende sykdom.

5. Tilstrekkelig nyrefunksjon, definert som kreatininclearance≥50 ml/min.

   1. Ingen IV-hydrering innen 24 timer etter kvalifisering.
   2. Ingen dialyseavhengig nyresvikt.

Inklusjonskriterier for Pirtobrutinib-vedlikehold (del B)

1. Gjenoppretting av antall nøytrofiler etter CAR T-celle-infusjon med ANC ≥1000/dL uten G-CSF i løpet av de siste 7 dagene.
2. Gjenoppretting av blodplateantall etter CAR T-celleinfusjon med blodplatetall ≥50 000/dL.
3. Tilstrekkelig leverfunksjon, definert som tilbake til baseline eller ASAT og ALAT <3 x øvre normalgrense (ULN); serumbilirubin og alkalisk fosfatase <3 x ULN, eller anses som ikke klinisk signifikant i henhold til den kliniske PIs skjønn (f.eks. Gilberts eller indirekte hyperbilirubinemi) eller antas å skyldes underliggende sykdom.
4. Tilstrekkelig nyrefunksjon, definert som kreatininclearance≥40 ml/min.
5. Bevis på respons eller stabil sykdom (fullstendig respons/delvis respons/stabil sykdom) på dag 28 etter CAR T-cellebehandling.

Inklusjonskriterier for aferese og LV20.19 CAR T-celler:

1. Aktiv Målbar sykdom må dokumenteres innen 4 uker etter lymfodeplesjonsstart definert som nodale lesjoner større enn 15 mm i langaksen eller ekstranodale lesjoner >10 mm i lang- og kortakse ELLER benmargsinvolvering som er biopsibevist for B-celle NHL.
2. Absolutt klynge av differensiering (CD) 3 teller≥50 mm^3.
3. MR-hjerne- og lumbalpunktur med cerebrospinalvæske (CSF)-analyse ved cytologi og flowcytometri uten tegn på involvering av sentralnervesystemet (CNS) KUN hos pasienter med historie med CNS-involvering eller klinisk mistanke på tidspunktet for innrullering.
4. Tilstrekkelig hjertefunksjon som indikert av New York Heart Association (NYHA) klassifisering I eller II OG venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon på ≥45 % (ved ekkokardiogram (ECHO) eller MUGA) og adekvat lungefunksjon som indikert ved oksygenmetning i romluft på ≥92 % .
5. Ingen kontraindikasjon mot sentrallinjeadkomst.
6. ANC≥1000 uten pegylert G-CSF innen 14 dager med mindre pasienten har biopsipåvist benmargspåvirkning.
7. Blodplater ≥ 50 000 uten transfusjon innen 72 timer med mindre pasienten har biopsi påvist benmargspåvirkning.
8. Tilstrekkelig leverfunksjon, definert som ASAT og ALAT <3 x øvre normalgrense (ULN); serumbilirubin og alkalisk fosfatase <3 x ULN, eller anses som ikke klinisk signifikant i henhold til den kliniske PIs skjønn (f.eks. Gilberts eller indirekte hyperbilirubinemi) eller føltes på grunn av underliggende sykdom.
9. Tilstrekkelig nyrefunksjon, definert som kreatininclearance≥50 ml/min. en. Ingen IV-hydrering innen 24 timer etter kvalifisering. b. Ingen dialyseavhengig nyresvikt.

Ekskluderingskriterier:

En potensiell forsøksperson som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier er ikke kvalifisert til å delta i studien.

1. Positivt beta-humant koriongonadotropin (HCG) hos kvinner i fertil alder eller planlegger å bli gravide under studien eller innen 1 måned etter siste dose av studiebehandlingen og kvinner som ammer eller planlegger å amme under studien eller innen 1 uke av siste dose av studiebehandlingen.

2. Kjent aktiv hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon basert på kriteriene nedenfor:

   1. HBV: Pasienter med positivt hepatitt B overflateantigen (HBsAg) er ekskludert. Pasienter med positivt hepatitt B-kjerneantistoff (anti-HBc) og negativt HBsAg krever hepatitt B-polymerasekjedereaksjon (PCR)-evaluering før randomisering. Pasienter som er hepatitt B PCR-positive vil bli ekskludert.
   2. Hepatitt C-virus (HCV): positivt hepatitt C-antistoff. Hvis positivt hepatitt C-antistoff resulterer, må pasienten ha et negativt resultat for hepatitt C-ribonukleinsyre (RNA) før randomisering. Pasienter som er hepatitt C RNA-positive vil bli ekskludert.
3. Kjent aktiv cytomegalovirus (CMV) infeksjon (ukjent eller negativ status er kvalifisert).
4. Anamnese med signifikant autoimmun sykdom ELLER aktivt, ukontrollert autoimmunfenomen som krever steroidbehandling definert som >20 mg prednison eller tilsvarende daglig.
5. Tilstedeværelse av ≥ grad 3 ikke-hematologisk toksisitet i henhold til CTCAE versjon 5.0 fra tidligere behandling med mindre det antas å skyldes underliggende sykdom.
6. Samtidig bruk av utprøvende terapeutiske midler eller påmelding til en annen terapeutisk klinisk utprøving ved en hvilken som helst institusjon. Minimum 14 dager eller 5 halveringstider av legemidlet (den som er kortest) utvasking før aferese.
7. Avslag på å delta i langtidsoppfølgingsprotokollen.

8. Pasienter med aktiv CNS-involvering ved malignitet på MR eller ved lumbalpunksjon.

   1. Pasienter med tidligere CNS-sykdom som har blitt effektivt behandlet vil være kvalifisert forutsatt at behandlingen var >4 uker før innmelding og en remisjon dokumentert innen 8 uker etter planlagt CAR-T-celleinfusjon ved MR-hjerne- og CSF-analyse.
9. Tidligere mottakere av allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon (AHCT) ekskluderes hvis de er <100 dager etter transplantasjon, har tegn på aktiv graft-versus-host-sykdom (GVHD) av en hvilken som helst grad, eller for tiden er på immunsuppresjon.
10. Tidligere allogen CAR T-cellebehandling <100 dager fra tidligere CAR T-cellebehandling.

11. Tidligere mottakere av autolog CAR-T-celleterapi rettet mot enten klynge av differensiering 19 (CD19) eller CD20 ekskluderes hvis de er <100 dager etter tidligere CAR-T-cellebehandling (inkluderer ikke re-registrering) eller har >5 % gjenværende sirkulerende CAR-T målt ved flowcytometri ved bruk av et CD19 CAR-deteksjonsreagens (Miltenyi Biotec).

    en. Pasienter med tidligere CAR-T-behandling mot CD19 eller CD20 må ha gjentatt biopsi post-CAR-T-celleterapi som bekrefter minimum 5 % CD19- eller CD20-positivitet ved immunhistokjemi eller flowcytometri.

12. Anti-CD20 antistoffbehandling innen 4 uker etter celleinfusjon.
13. Anti-CD19 antistoffbehandling innen 4 uker etter celleinfusjon.
14. Cytotoksisk kjemoterapibehandling innen 14 dager eller steroidbehandling (annet enn erstatningsdosesteroider) innen 7 dager før aferesesamling for CAR-T-celler.
15. Ingen andre orale kjemoterapeutiske midler eller antistoffrettet behandling etter oppstart av pirtobrutinib annet enn steroider eller stråling til et enkelt sted på en palliativ måte.
16. Pasienter etter solid organtransplantasjon som utvikler lymfomer eller leukemier av høy grad.
17. Samtidig aktiv malignitet annet enn basal- eller plateepitelkarsinomer i huden (underliggende lavgradig lymfom kronisk lymfatisk leukemi/follikulært lymfom (FL) / Marginalsone lymfom (MZL) er tillatt hos pasienter med transformert storcellet lymfom/Richters.
18. Pasienter som opplevde en større blødningshendelse eller grad ≥ 3 arytmi ved tidligere behandling med en BTK-hemmer.
19. Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder etter randomisering.
20. Signifikant kardiovaskulær sykdom definert som hjerteinfarkt innen 6 måneder etter randomisering, kongestiv hjertesvikt med ejeksjonsfraksjon <30 %, aktiv ustabil angina, QT-forlengelse (QTcF)>470 msek på EKG.
21. Klinisk signifikant aktivt malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som sannsynligvis vil påvirke gastrointestinal (GI) absorpsjon av studiemedikamentet.
22. Pasienter som trenger terapeutisk antikoagulasjon med warfarin eller en annen vitamin K-antagonist.
23. Pasienter som ble operert innen 4 uker før randomisering.
24. Pasienter som har fått vaksinasjon med levende vaksine innen 28 dager før randomisering.

25. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i pirtobrutinib.

    Spesielle kriterier for fruktbarhet og prevensjon

    Kvinnelige forsøkspersoner med reproduksjonspotensial (kvinner som har nådd menarche eller kvinner som ikke har vært postmenopausale i minst 24 påfølgende måneder, dvs. som har hatt menstruasjon i løpet av de foregående 24 månedene, eller ikke har gjennomgått en steriliseringsprosedyre [hysterektomi eller bilateral] ooforektomi]) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest utført ved screening.

    På grunn av høyrisikonivået til denne studien, mens de er påmeldt, må alle forsøkspersoner samtykke i å ikke delta i en unnfangelsesprosess (f.eks. aktivt forsøk på å bli gravid eller å impregnere, sæddonasjon, in vitro fertilisering). I tillegg, hvis deltaker i seksuell aktivitet som kan føre til graviditet, må studiepersonen godta å bruke pålitelige og doble barriereprevensjonsmetoder under oppfølgingsperioden for protokollen.

    Akseptabel prevensjon inkluderer en kombinasjon av to av følgende metoder:

    • Kombinert østrogen- og gestagenholdig hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning gitt oralt, intravaginalt eller transdermalt

    • Hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning gitt oralt, ved injeksjon eller ved implantat

    • Intrauterin enhet (IUD)

    • Intrauterint hormonfrigjørende system (IUS)

    • Vasektomisert partner

    • Seksuell avholdenhet: betraktes som en svært effektiv metode bare hvis den er definert som å avstå fra heteroseksuelt samleie under en hel periode med risiko forbundet med studiebehandlingen. Påliteligheten av seksuell avholdenhet vil bli evaluert i forhold til varigheten av studien og til pasientens vanlige livsstil.

    • Kvinnelig sterilisering

    • Egglederimplantater (hvis bekreftet ved hysterosalpingogram) Oocyttdonasjon er forbudt under varigheten av deltakelse på denne protokollen og i 1 måned etter siste dose av studiemedikamentet.

    Personer som ikke har reproduktivt potensial (kvinner som er premenarke eller har vært postmenopausale i minst 24 måneder på rad som er ikke-terapiindusert eller har gjennomgått hysterektomi tubal ligering, salpingektomi og/eller bilateral oophorektomi eller menn som har dokumentert azoospermi ) er kvalifisert uten å kreve bruk av prevensjon.