LV20.19 재발성 불응성 B 세포 악성종양에 대한 피르토브루티닙과 병용한 CAR T 세포

피르토브루티닙의 빠른 시작을 촉진하기 위해 아래에 설명된 일반적인 포함 외에 피르토브루티닙 및 LV20.19 CAR T-세포에 대한 별도의 포함/제외가 있을 것입니다.

시험에 대한 일반 포함 기준:

1. 재발성 또는 불응성 B 세포 비호지킨 림프종(NHL) 환자는 18세 이상 81세 미만이어야 합니다.
2. 여포성 림프종, 변연부 림프종(비장, 결절성, 결절외), 맨틀 세포 림프종, 버킷 림프종 및 DLBCL을 포함한 재발성 또는 불응성 B 세포 NHL의 진단 - 세포/조직 세포 풍부 B 세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종, 엡스타인-바 바이러스 양성(EBV)+ 미만성 거대 B 세포 림프종, 변형된 여포 또는 변연부와 같은 변형된 림프종 및 리히터 변형).

3. 다음과 같은 질병 특정 기준:

   1. DLBCL 및 관련 하위 유형(위에 나열됨)

   나. 안트라사이클린 기반 화학 요법과 함께 Rituximab 또는 다른 CD20(분화 20) 항체 클러스터를 받았어야 하며 다음 중 하나가 있어야 합니다.

1. 원발성 난치성 림프종 또는 조기 재발은 한 줄의 치료 후 ≤6개월입니다.
2. 재발이 >6.00개월인 경우, 질병에 적합한 두 가지 다른 화학 요법이 실패하고 자가 이식을 받을 자격이 없습니다.

ii. 자가 이식 후 재발. iii. 동종 이식 후 재발. iv. 재발 후 CAR T 세포 요법(이 지정에 허용되는 최대 2명의 환자).

비. 맨틀 세포 림프종

나. 이 질병에 적합한 한 가지 화학 요법(벤다무스틴 또는 시타라빈 또는 안트라사이클린 기반 치료)과 함께 리툭시맙 또는 다른 CD 20 항체를 받아야 하며 다음 중 하나가 있어야 합니다.

1. 항-CD20 항체 투여를 포함하는 세포독성 화학요법 2회 후 재발된 질병.
2. ≥2차 BTK 억제제 투여 후 진행성 질환.
3. 자가 이식 후 재발.

4. 동종 이식 후 재발.

   씨. 변연부 림프종 및 여포성 림프종

   나. 질병에 적합한 화학요법과 함께 리툭시맙 또는 다른 CD20 항체를 투여받았어야 하며 다음 중 하나가 있어야 합니다.

1. 항-CD20 항체 투여를 포함하는 2회 요법 후 재발된 질병.
2. 자가 이식 후 재발.

3. 동종 이식 후 재발.

   디. 버킷 림프종

   나. 안트라사이클린 기반 화학 요법과 병용하여 리툭시맙 또는 다른 CD20 항체를 투여받았어야 하며 다음 중 하나가 있어야 합니다.

1. 원발성 난치성 림프종.
2. 6개월 이내에 재발합니다.

3. 6개월을 초과하는 재발의 경우, 질병에 적합한 두 가지 다른 화학 요법이 실패하고 자가 이식을 받을 자격이 없습니다.

   나. 자가 이식 후 재발. ii. 동종 이식 후 재발.

4. 서면 동의서를 제공할 수 있습니다.
5. 스크리닝 시 가임 여성의 음성 소변 또는 혈청 임신 검사.
6. 연구 치료의 경우 치료 기간 및 마지막 투여 후 1개월 동안 매우 효과적인 피임 방법을 관찰할 가임 여성 및 그 파트너의 의지.
7. Karnofsky 성능 점수 ≥70.
8. 예상 생존 >12주.
9. 환자는 이전 요법에 대한 순응도를 입증했습니다.
10. 경구용 약을 복용할 수 있습니다.
11. 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 또는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 및 프로트롬빈(PT) 또는 (국제 정상화 비율(INR)이 1.5 x 정상 상한(ULN) 이하로 정의되는 적절한 응고.

12. 환자는 계획된 주기 1 1일(C1D1) 이전에 다음 휴약 기간을 가져야 합니다. 또한, 이전의 치료 관련 부작용(AE)은 탈모증 및 2등급 말초 신경병증을 제외하고 1등급 이하로 회복되어야 합니다.

    1. 표적 제제, 연구 제제, 치료용 단클론 항체 또는 세포독성 화학요법: 5 반감기 또는 2주 중 더 짧은 기간.
    2. 무작위화 전 10주 이내에 면역접합 항체 치료.
    3. 광범위 방사선(골수 또는 전체 뇌 방사선 요법의 ≥ 30%)은 연구 등록 14일 전에 완료되어야 합니다.
    4. 완화 제한 필드 방사선은 연구 등록 7일 전에 완료되어야 합니다.

Pirtobrutinib Bridging 시작을 위한 포함 기준:

1. 절대 호중구 수(ANC) ≥1000, 7일 이내에 G-CSF 없음 또는 14일 이내에 페길화된 G-CSF 없음.
2. 7일 이내에 수혈하지 않고 혈소판≥50,000 환자가 생검으로 입증된 골수 관련이 없는 경우
3. 헤모글로빈 ≥8g/dL(≥80g/L)[이 목표에 도달하려면 수혈이 허용됩니다].
4. 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 및 알라닌 트랜스아미나제(ALT) < 3 x 정상 상한치(ULN) 또는 < 5 x ULN으로 정의되는 적절한 간 기능, 문서화된 간 침범; 문서화된 간 침범이 있는 혈청 빌리루빈 <1.5 x ULN 또는 <3 x ULN, 또는 임상 PI의 재량에 따라 임상적으로 유의하지 않은 것으로 간주됩니다(예: 길버트 또는 간접 고빌리루빈혈증) 또는 기저 질환으로 인한 것으로 느껴집니다.

5. 크레아티닌 청소율≥50 ml/min으로 정의되는 적절한 신장 기능.

   1. 적격성 24시간 이내에 IV 수화 없음.
   2. 투석 의존성 신부전 없음.

Pirtobrutinib 유지 관리(파트 B)에 대한 포함 기준

1. 지난 7일 이내에 G-CSF 없이 ANC ≥1000/dL로 CAR T 세포 주입 후 호중구 수의 회복.
2. 혈소판 수 ≥50,000/dL로 CAR T 세포 주입 후 혈소판 수 회복.
3. 기준선으로 돌아가거나 AST 및 ALT <3 x 정상 상한치(ULN)로 정의되는 적절한 간 기능; 혈청 빌리루빈 및 알칼리성 포스파타제 <3 x ULN, 또는 임상 PI의 재량에 따라 임상적으로 중요하지 않은 것으로 간주되거나(예: 길버트 또는 간접 고빌리루빈혈증) 기저 질환으로 인한 것으로 느껴집니다.
4. 크레아티닌 청소율≥40 ml/min으로 정의되는 적절한 신장 기능.
5. CAR T 세포 요법 후 28일째에 반응 또는 안정 질환(완전 반응/부분 반응/안정 질환)의 증거.

성분채집 및 LV20.19 CAR T-세포에 대한 포함 기준:

1. 활성 측정 가능 질병은 장축에서 15mm보다 큰 결절 병변 또는 장축 및 단축에서 >10mm의 결절외 병변 또는 B-세포 NHL에 대해 입증된 생검인 골수 침범으로 정의된 림프절 고갈 시작 4주 이내에 문서화되어야 합니다.
2. 차별화의 절대 클러스터(CD) 3 카운트≥50 mm^3.
3. 중추신경계(CNS) 침범의 증거가 없는 세포학 및 유동 세포측정법에 의한 뇌척수액(CSF) 분석을 통한 MRI 뇌 및 요추 천자
4. New York Heart Association(NYHA) 분류 I 또는 II 및 좌심실 박출률 ≥45%(심초음파(ECHO) 또는 MUGA)에 의해 표시된 적절한 심장 기능 및 실내 공기 산소 포화도 ≥92%로 표시된 적절한 폐 기능 .
5. 중앙선 액세스에 대한 금기 사항이 없습니다.
6. 환자가 생검으로 입증된 골수 관련이 없는 한 14일 이내에 페길화된 G-CSF가 없는 ANC≥1000.
7. 72시간 이내에 수혈하지 않은 혈소판≥50,000.
8. AST 및 ALT <3 x 정상 상한치(ULN)로 정의되는 적절한 간 기능; 혈청 빌리루빈 및 알칼리성 포스파타제 <3 x ULN, 또는 임상 PI의 재량에 따라 임상적으로 중요하지 않은 것으로 간주됩니다(예: 길버트 또는 간접 고빌리루빈혈증) 또는 기저 질환으로 인한 것으로 느껴집니다.
9. 크레아티닌 청소율≥50 ml/min으로 정의되는 적절한 신장 기능. ㅏ. 적격성 24시간 이내에 IV 수화 없음. 비. 투석 의존성 신부전 없음.

제외 기준:

다음 제외 기준 중 하나를 충족하는 잠재적 피험자는 연구에 참여할 자격이 없습니다.

1. 연구 기간 동안 또는 연구 치료제의 마지막 투여 후 1개월 이내에 임신 가능성이 있거나 임신할 계획이 있는 여성 및 현재 수유 중이거나 연구 기간 동안 또는 연구 기간 내에 모유 수유를 계획 중인 여성에서 양성 베타-인간 융모막 성선 자극 호르몬(HCG) 연구 치료제의 마지막 용량의 1주.

2. 아래 기준에 따라 알려진 활동성 B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염:

   1. HBV: 양성 B형 간염 표면 항원(HBsAg)을 가진 환자는 제외됩니다. 양성 B형 간염 코어 항체(항-HBc) 및 음성 HBsAg 환자는 무작위배정 전에 B형 간염 폴리머라제 연쇄 반응(PCR) 평가가 필요합니다. B형 간염 PCR 양성인 환자는 제외됩니다.
   2. C형 간염 바이러스(HCV): 양성 C형 간염 항체. C형 간염 항체 결과가 양성이면 환자는 무작위 배정 전에 C형 간염 리보핵산(RNA)에 대한 음성 결과가 필요합니다. C형 간염 RNA 양성인 환자는 제외됩니다.
3. 알려진 활성 사이토메갈로바이러스(CMV) 감염(알 수 없음 또는 음성 상태가 적합함).
4. 중대한 자가면역 질환의 병력 또는 매일 >20 mg의 프레드니손 또는 이에 상응하는 것으로 정의되는 스테로이드 요법을 필요로 하는 활동성, 조절되지 않는 자가면역 현상.
5. 기저 질환으로 인한 것으로 느껴지지 않는 한 이전 치료에서 CTCAE 버전 5.0에 따라 3등급 이상의 비혈액학적 독성이 존재합니다.
6. 임의의 기관에서 조사용 치료제의 동시 사용 또는 다른 치료적 임상 시험에 등록. 최소 14일 또는 약물의 반감기 5일(둘 중 더 짧은 것)은 성분채집 전에 씻어냅니다.
7. 장기 추적 프로토콜에 참여하는 것을 거부합니다.

8. MRI 상의 악성 종양 또는 요추 천자에 의해 활성 CNS 침범이 있는 환자.

   1. 이전에 효과적으로 치료된 CNS 질환이 있는 환자는 치료가 등록 전 4주 이상이었고 MRI 뇌 및 CSF 분석에 의해 계획된 CAR-T 세포 주입 8주 이내에 기록된 관해를 제공하는 경우 자격이 있습니다.
9. 동종 조혈 줄기 세포 이식(AHCT)의 이전 수혜자는 이식 후 100일 미만이거나 모든 등급의 활성 이식편대숙주병(GVHD)의 증거가 있거나 현재 면역억제 중인 경우 제외됩니다.
10. 이전 동종 CAR T 세포 치료 이전 CAR T 세포 치료로부터 100일 미만.

11. 분화 클러스터 19(CD19) 또는 CD20에 대한 자가 CAR-T 세포 치료의 이전 수용자는 이전 CAR-T 세포 치료 후 100일 미만이거나(재등록은 포함하지 않음) 잔류가 >5%인 경우 제외됩니다. CD19 CAR 검출 시약(Miltenyi Biotec)을 사용하여 유동 세포측정법에 의해 측정된 순환 CAR-T.

    ㅏ. 이전에 CD19 또는 CD20에 대한 CAR-T 치료를 받은 환자는 CAR-T 세포 치료 후 반복 생검을 통해 면역조직화학 또는 유세포 분석으로 최소 5% CD19 또는 CD20 양성을 확인해야 합니다.

12. 세포 주입 4주 이내에 항-CD20 항체 치료.
13. 세포 주입 4주 이내에 항-CD19 항체 치료.
14. CAR-T 세포에 대한 성분 채집 전 14일 이내의 세포독성 화학요법 치료 또는 스테로이드 치료(대체 용량 스테로이드 제외) 7일 이내.
15. 완화적 방식으로 단일 부위에 대한 스테로이드 또는 방사선 외에 피르토브루티닙을 시작한 후 다른 경구 화학요법제 또는 항체 지시 치료는 없습니다.
16. 고등급 림프종 또는 백혈병이 발병하는 고형 장기 이식 후 환자.
17. 피부의 기저 또는 편평 세포 암종(기저 저등급 림프종 만성 림프구성 백혈병/여포성 림프종(FL)/변연부 림프종(MZL)) 이외의 동시 활성 악성 종양은 형질전환 대세포 림프종/리히터병 환자에게 허용됩니다.
18. 이전에 BTK 억제제를 사용한 치료에서 주요 출혈 사건 또는 3등급 이상의 부정맥을 경험한 환자.
19. 무작위 배정 6개월 이내의 뇌졸중 또는 두개내 출혈의 병력.
20. 무작위배정 6개월 이내의 심근경색, 박출률 <30%의 울혈성 심부전, 활동성 불안정 협심증, ECG에서 QT 연장(QTcF)>470msec로 정의되는 중대한 심혈관 질환.
21. 연구 약물의 위장관(GI) 흡수에 영향을 미칠 가능성이 있는 임상적으로 유의미한 활동성 흡수장애 증후군 또는 기타 상태.
22. 와파린 또는 다른 비타민 K 길항제로 항응고 치료가 필요한 환자.
23. 무작위 배정 전 4주 이내에 수술을 받은 환자.
24. 무작위 배정 전 28일 이내에 생백신으로 예방접종을 받은 환자.

25. 피르토브루티닙의 부형제에 대해 알려진 과민증이 있는 환자.

    불임 및 피임에 관한 특별 기준

    가임 여성 대상자(초경에 도달한 여성 또는 연속 24개월 이상 폐경 후가 아닌 여성, 즉 이전 24개월 이내에 월경이 있거나 불임 시술[자궁절제술 또는 양측성 난소절제술]) 스크리닝 시 수행된 음성 혈청 또는 소변 임신 검사를 받아야 합니다.

    이 연구의 고위험 수준으로 인해 등록하는 동안 모든 피험자는 임신 과정(예: 적극적인 임신 또는 임신 시도, 정자 기증, 체외 수정)에 참여하지 않는다는 데 동의해야 합니다. 또한, 임신으로 이어질 수 있는 성행위에 참여하는 경우 연구 대상자는 프로토콜의 후속 기간 동안 신뢰할 수 있는 이중 장벽 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다.

    허용되는 피임에는 다음 두 가지 방법의 조합이 포함됩니다.

    • 경구, 질내 또는 경피 투여되는 배란 억제와 관련된 호르몬 피임법을 포함하는 복합 에스트로겐 및 프로게스틴

    • 경구, 주사 또는 이식을 통한 배란 억제와 관련된 프로게스틴 단독 호르몬 피임

    • 자궁 내 장치(IUD)

    • 자궁 내 호르몬 방출 시스템(IUS)

    • 정관 수술 파트너

    • 성적 금욕: 연구 치료와 관련된 위험이 있는 전체 기간 동안 이성애 성교를 자제하는 것으로 정의되는 경우에만 매우 효과적인 방법으로 간주됩니다. 성적 금욕의 신뢰성은 연구 기간 및 환자의 일상 생활 방식과 관련하여 평가됩니다.

    • 여성 불임

    • 나팔관 이식(자궁난관조영술로 확인된 경우) 이 프로토콜에 참여하는 동안과 연구 약물의 마지막 투여 후 1개월 동안 난모세포 기증이 금지됩니다.

    가임 가능성이 없는 피험자(초경 전 여성 또는 최소 연속 24개월 동안 폐경 후이고 비요법으로 유도되었거나 자궁 절제술, 난관 결찰술, 난관 절제술 및/또는 양측 난소 절제술을 받은 여성 또는 문서화된 무정자증이 있는 남성 ) 피임을 요구하지 않고 자격이 있습니다.