LV20.19 CAR Т-клетки в комбинации с пиртобрутинибом для лечения рецидивирующих, рефрактерных В-клеточных злокачественных новообразований

Для облегчения быстрого начала приема пиртобрутиниба будет отдельно включено/исключено пиртобрутиниб и Т-клетки LV20.19 CAR в дополнение к общему включению, как указано ниже.

Общие критерии включения в исследование:

1. Пациенты должны быть в возрасте ≥18 лет и <81 года с рецидивирующей или рефрактерной В-клеточной неходжкинской лимфомой (НХЛ).
2. Диагностика рецидивирующей или рефрактерной В-клеточной НХЛ, включая фолликулярную лимфому, лимфому маргинальной зоны (селезеночную, узловую, экстранодальную), лимфому из клеток мантийной зоны, лимфому Беркитта и ДВККЛ с ассоциированными подтипами (агрессивная В-клеточная лимфома, В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, Т В-клеточная лимфома, богатая клетками/гистоцитами, первичная медиастинальная В-клеточная лимфома, вирус Эпштейна-Барр-положительная (ВЭБ) + диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, трансформированная лимфома, такая как трансформированная фолликулярная или маргинальная зона, и трансформация Рихтера).

3. Специфические критерии заболевания следующие:

   1. DLBCL и связанные с ним подтипы (перечислены выше)

   я. Должен получить ритуксимаб или другое антитело кластера дифференцировки 20 (CD20) с комбинированным режимом химиотерапии на основе антрациклина и иметь ОДИН из следующего:

1. Первичная рефрактерная лимфома или ранний рецидив ≤6 месяцев после одной линии терапии.
2. Для рецидива > 6,00 месяцев, неэффективности двух разных режимов химиотерапии, подходящих для их заболевания, и невозможности получения аутологичной трансплантации.

II. Рецидив после аутологичной трансплантации. III. Рецидив посталлогенной трансплантации. IV. Рецидив после CAR Т-клеточной терапии (допускаются максимум 2 пациента с этим назначением).

б. Лимфома из мантийных клеток

я. Должен получить Ритуксимаб или другое антитело к CD 20 с одним режимом химиотерапии, подходящим для этого заболевания (бендамустин или цитарабин, или лечение на основе антрациклина) и иметь ОДИН из следующего:

1. Рецидив заболевания после двух линий цитотоксической химиотерапии, включая введение антител к CD20.
2. Прогрессирующее заболевание после ≥второй линии ингибитора БТК.
3. Рецидив после аутологичной трансплантации.

4. Рецидив посталлогенной трансплантации.

   в. Лимфома маргинальной зоны и фолликулярная лимфома

   я. Должен получить ритуксимаб или другое антитело к CD20 по схеме химиотерапии, соответствующей заболеванию, и иметь ОДИН из следующих признаков:

1. Рецидив заболевания после двух линий терапии, включая введение анти-CD20-антитела.
2. Рецидив после аутологичной трансплантации.

3. Рецидив посталлогенной трансплантации.

   д. Лимфома Беркитта

   я. Должен получить ритуксимаб или другое антитело к CD20 в сочетании с режимом химиотерапии на основе антрациклина и иметь ОДИН из следующих признаков:

1. Первичная рефрактерная лимфома.
2. Рецидив в течение 6 мес.

3. Для рецидива > 6 месяцев, неэффективности двух разных режимов химиотерапии, подходящих для их заболевания, и невозможности получения аутологичной трансплантации.

   я. Рецидив после аутологичной трансплантации. II. Рецидив посталлогенной трансплантации.

4. Возможность дать письменное информированное согласие.
5. Отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность у женщин детородного возраста при скрининге.
6. Готовность женщин репродуктивного возраста и их партнеров соблюдать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью в течение всего периода лечения и в течение 1 месяца после приема последней дозы в случае исследуемого лечения.
7. Оценка эффективности Карновского ≥70.
8. Ожидаемая выживаемость >12 недель.
9. Пациент продемонстрировал соблюдение предшествующей терапии.
10. Возможность приема пероральных препаратов.
11. Адекватная коагуляция, определяемая как активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) и протромбин (ПВ) или (международное нормализованное отношение (МНО), не превышающее 1,5 x верхний предел нормы (ВГН).

12. Пациенты должны пройти следующие периоды вымывания перед запланированным циклом 1, день 1 (C1D1). Кроме того, ранее связанные с лечением нежелательные явления (НЯ) должны были уменьшиться до степени ≤ 1, за исключением алопеции и периферической нейропатии 2 степени.

    1. Таргетные агенты, исследуемые агенты, терапевтические моноклональные антитела или цитотоксическая химиотерапия: 5 периодов полувыведения или 2 недели, в зависимости от того, что короче.
    2. лечение иммуноконъюгированными антителами в течение 10 недель до рандомизации.
    3. широкопольное облучение (≥ 30% костного мозга или лучевая терапия всего головного мозга) должно быть завершено за 14 дней до включения в исследование.
    4. паллиативное облучение в ограниченном поле должно быть завершено за 7 дней до включения в исследование.

Критерии включения в программу START Pirtobrutinib Bridging:

1. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1000 без Г-КСФ в течение 7 дней или пегилированного Г-КСФ в течение 14 дней, если у пациента не подтверждено биопсией поражение костного мозга.
2. Тромбоциты ≥50 000 без трансфузий в течение 7 дней, если у пациента не подтверждено биопсией поражение костного мозга.
3. Гемоглобин ≥8 г/дл (≥80 г/л) [для достижения этой цели допустимо переливание крови].
4. Адекватная функция печени, определяемая как аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) <3 x верхняя граница нормы (ВГН) или <5 x ВГН с подтвержденным поражением печени; сывороточный билирубин <1,5 x ВГН или <3 x ВГН с документально подтвержденным поражением печени или считается клинически незначимым по усмотрению ИП (например, Гипербилирубинемия или непрямая гипербилирубинемия Жильбера) или считается следствием основного заболевания.

5. Адекватная функция почек, определяемая как клиренс креатинина ≥50 мл/мин.

   1. Никакой внутривенной гидратации в течение 24 часов после получения права.
   2. Почечная недостаточность, зависимая от диализа, отсутствует.

Критерии включения в программу поддерживающей терапии пиртобрутинибом (часть B)

1. Восстановление количества нейтрофилов после инфузии CAR Т-клеток с АЧН ≥1000/дл без Г-КСФ в течение последних 7 дней.
2. Восстановление количества тромбоцитов после инфузии CAR Т-клеток с количеством тромбоцитов ≥50 000/дл.
3. Адекватная функция печени, определяемая как возвращение к исходному уровню или АСТ и АЛТ <3 x верхняя граница нормы (ВГН); сывороточный билирубин и щелочная фосфатаза <3 x ULN, или считается клинически незначимым по усмотрению клинического ИП (например, гипербилирубинемия Жильбера или непрямая гипербилирубинемия), или считается следствием основного заболевания.
4. Адекватная функция почек, определяемая как клиренс креатинина ≥40 мл/мин.
5. Доказательства ответа или стабильного заболевания (полный ответ/частичный ответ/стабильное заболевание) на 28-й день после терапии CAR Т-клетками.

Критерии включения для афереза ​​и Т-клеток CAR LV20.19:

1. Активное Поддающееся измерению заболевание должно быть задокументировано в течение 4 недель после начала лимфодеплеции и определяется как узловые поражения более 15 мм по длинной оси или экстранодальные поражения >10 мм по длинной и короткой оси ИЛИ поражение костного мозга, подтвержденное биопсией для В-клеточной НХЛ.
2. Абсолютный кластер дифференцировки (CD) 3 счета ≥50 мм^3.
3. МРТ головного мозга и люмбальная пункция с анализом спинномозговой жидкости (ЦСЖ) с помощью цитологии и проточной цитометрии без признаков поражения центральной нервной системы (ЦНС) ТОЛЬКО у пациентов с историей поражения ЦНС или клиническими подозрениями на момент включения.
4. Адекватная функция сердца по классификации I или II Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) И фракция выброса левого желудочка ≥45% (по данным эхокардиограммы (ECHO) или MUGA) и адекватная функция легких по оценке насыщения кислородом воздуха в помещении ≥92% .
5. Нет противопоказаний к центральному доступу.
6. ANC≥1000 без пегилированного G-CSF в течение 14 дней, если у пациента не подтверждено биопсией поражение костного мозга.
7. Тромбоциты ≥50 000 без трансфузий в течение 72 часов, если у пациента не подтверждено биопсией поражение костного мозга.
8. Адекватная функция печени, определяемая как АСТ и АЛТ <3 x верхняя граница нормы (ВГН); сывороточный билирубин и щелочная фосфатаза <3 x ULN или считаются не клинически значимыми по усмотрению клинических ИП (например, Гипербилирубинемия или непрямая гипербилирубинемия Жильбера) или считается следствием основного заболевания.
9. Адекватная функция почек, определяемая как клиренс креатинина ≥50 мл/мин. а. Никакой внутривенной гидратации в течение 24 часов после получения права. б. Почечная недостаточность, зависимая от диализа, отсутствует.

Критерий исключения:

Потенциальный субъект, отвечающий любому из следующих критериев исключения, не имеет права участвовать в исследовании.

1. Положительный бета-хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) у женщин детородного возраста или планирующих забеременеть во время исследования или в течение 1 месяца после приема последней дозы исследуемого препарата, а также у женщин, которые в настоящее время кормят грудью или планируют кормить грудью во время исследования или в течение 1 неделя приема последней дозы исследуемого препарата.

2. Известная активная инфекция вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС) на основании следующих критериев:

   1. ВГВ: пациенты с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) исключаются. Пациенты с положительным тестом на коровые антитела к гепатиту В (анти-HBc) и отрицательным результатом на HBsAg перед рандомизацией должны пройти обследование с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) против гепатита В. Пациенты с положительным результатом ПЦР на гепатит В будут исключены.
   2. Вирус гепатита С (ВГС): положительный результат на антитела к гепатиту С. Если результат положительный на антитела к гепатиту С, перед рандомизацией у пациента должен быть отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) гепатита С. Пациенты с положительной реакцией на РНК гепатита С будут исключены.
3. Известная активная цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция (неизвестный или отрицательный статус подходит).
4. История значительного аутоиммунного заболевания ИЛИ активное, неконтролируемое аутоиммунное явление, требующее стероидной терапии, определяемой как> 20 мг преднизолона или его эквивалента в день.
5. Наличие негематологической токсичности ≥ 3 степени в соответствии с CTCAE версии 5.0 в результате любого предыдущего лечения, если не считается, что это связано с основным заболеванием.
6. Одновременное использование исследуемых терапевтических средств или участие в другом терапевтическом клиническом испытании в любом учреждении. Минимум 14 дней или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что короче) вымывания перед аферезом.
7. Отказ от участия в протоколе долгосрочного наблюдения.

8. Пациенты с активным поражением ЦНС при злокачественных новообразованиях на МРТ или при люмбальной пункции.

   1. Пациенты с предшествующим заболеванием ЦНС, которые были эффективно вылечены, будут иметь право на участие, если лечение проводилось более чем за 4 недели до включения в исследование, а ремиссия подтверждена в течение 8 недель после запланированной инфузии CAR-T-клеток с помощью МРТ головного мозга и анализа спинномозговой жидкости.
9. Предыдущие реципиенты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (AHCT) исключаются, если они прошли <100 дней после трансплантации, имеют признаки активной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) любой степени или в настоящее время находятся на иммуносупрессии.
10. Предшествующая аллогенная терапия Т-клетками CAR <100 дней от предшествующей терапии Т-клетками CAR.

11. Предыдущие реципиенты аутологичной терапии CAR-T-клетками, направленной либо на кластер дифференцировки 19 (CD19), либо на CD20, исключаются, если они прошли <100 дней после предыдущего лечения CAR-T-клетками (не включает повторное включение) или имеют > 5% остаточных циркулирующий CAR-T, измеренный с помощью проточной цитометрии с использованием реагента для обнаружения CD19 CAR (Miltenyi Biotec).

    а. Пациенты с предшествующим лечением CAR-T против CD19 или CD20 должны пройти повторную биопсию после терапии CAR-T-клетками, подтверждающую как минимум 5% положительных результатов по CD19 или CD20 с помощью иммуногистохимии или проточной цитометрии.

12. Лечение антителами против CD20 в течение 4 недель после инфузии клеток.
13. Лечение антителами против CD19 в течение 4 недель после инфузии клеток.
14. Лечение цитотоксической химиотерапией в течение 14 дней или лечение стероидами (кроме заместительной дозы стероидов) в течение 7 дней до сбора афереза ​​для CAR-T-клеток.
15. Никакие другие пероральные химиотерапевтические агенты или антитела не направляли лечение после начала приема пиртобрутиниба, кроме стероидов или лучевой терапии в одном месте паллиативным образом.
16. Пациенты после трансплантации паренхиматозных органов, у которых развиваются лимфомы высокой степени злокачественности или лейкемии.
17. Сопутствующее активное злокачественное новообразование, отличное от базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи (на фоне низкодифференцированной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза/фолликулярной лимфомы (ФЛ)/лимфомы маргинальной зоны (МЗЛ), допускается у пациентов с трансформированной крупноклеточной лимфомой/болезнью Рихтера.
18. Пациенты, перенесшие крупное кровотечение или аритмию ≥ 3 степени на предшествующем лечении ингибитором BTK.
19. История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев после рандомизации.
20. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, определяемое как инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после рандомизации, застойная сердечная недостаточность с фракцией выброса <30%, активная нестабильная стенокардия, удлинение интервала QT (QTcF)>470 мс на ЭКГ.
21. Клинически значимый активный синдром мальабсорбции или другое состояние, которое может повлиять на всасывание исследуемого препарата в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).
22. Пациенты, нуждающиеся в терапевтической антикоагулянтной терапии варфарином или другим антагонистом витамина К.
23. Пациенты, перенесшие операцию в течение 4 недель до рандомизации.
24. Пациенты, получившие вакцинацию живой вакциной в течение 28 дней до рандомизации.

25. Пациенты с известной гиперчувствительностью к любому из вспомогательных веществ пиртобрутиниба.

    Специальные критерии фертильности и контрацепции

    Субъекты женского пола с репродуктивным потенциалом (женщины, достигшие менархе, или женщины, которые не находились в постменопаузе в течение как минимум 24 месяцев подряд, т. овариэктомия]) должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче при скрининге.

    В связи с высоким уровнем риска этого исследования, все субъекты должны согласиться не участвовать в процессе зачатия (например, активная попытка забеременеть или оплодотворить, донорство спермы, экстракорпоральное оплодотворение). Кроме того, в случае участия в сексуальной активности, которая может привести к беременности, субъект исследования должен дать согласие на использование надежных и двойных барьерных методов контрацепции в течение периода последующего наблюдения по протоколу.

    Приемлемый контроль над рождаемостью включает комбинацию двух из следующих методов:

    • Комбинированные эстроген- и прогестинсодержащие гормональные контрацептивы, вызывающие торможение овуляции, при пероральном, интравагинальном или чрескожном введении.

    • Гормональная контрацепция, содержащая только прогестин, связанная с ингибированием овуляции, назначаемая перорально, в виде инъекций или с помощью имплантата.

    • Внутриматочная спираль (ВМС)

    • Система внутриматочной высвобождения гормонов (ВМС)

    • Вазэктомированный партнер

    • Половое воздержание: считается высокоэффективным методом, только если определяется как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемым лечением. Надежность сексуального воздержания будет оцениваться в зависимости от продолжительности исследования и обычного образа жизни пациента.

    • Женская стерилизация

    • Имплантаты фаллопиевых труб (при подтверждении гистеросальпингограммой). Донорство ооцитов запрещено в течение всего периода участия в данном протоколе и в течение 1 месяца после последней дозы исследуемого препарата.

    Субъекты, которые не обладают репродуктивным потенциалом (женщины в пременархе или в постменопаузе в течение не менее 24 месяцев подряд, не вызванные терапией, или перенесшие гистерэктомию, перевязку маточных труб, сальпингэктомию и/или двустороннюю овариэктомию, или мужчины, у которых документирована азооспермия) ) имеют право, не требуя использования контрацепции.