LV20.19 CAR T-cellen in combinatie met pirtobrutinib voor recidiverende, refractaire B-cel maligniteiten

Om een ​​snelle start van pirtobrutinib te vergemakkelijken, zal er afzonderlijke opname/uitsluiting zijn voor pirtobrutinib en LV20.19 CAR T-cellen naast de algemene opname zoals hieronder beschreven.

Algemene inclusiecriteria voor proef:

1. Patiënten moeten ≥ 18 jaar en < 81 jaar oud zijn met recidiverend of refractair B-cel non-Hodgkin lymfoom (NHL).
2. Diagnose van gerecidiveerd of refractair B-cel-NHL, waaronder folliculair lymfoom, lymfoom in de marginale zone (milt, nodaal, extranodaal), mantelcellymfoom, Burkitt-lymfoom en DLBCL met bijbehorende subtypen (agressief B-cellymfoom, hooggradig B-cellymfoom, T -cel/histocytrijk B-cellymfoom, primair mediastinaal B-cellymfoom, Epstein-Barr virus-positief (EBV)+ diffuus grootcellig B-cellymfoom, getransformeerd lymfoom zoals getransformeerde folliculaire of marginale zone, en transformatie van Richter).

3. Ziektespecifieke criteria als volgt:

   1. DLBCL en bijbehorende subtypen (hierboven vermeld)

   i. Moet Rituximab of een andere cluster van differentiatie 20 (CD20) antilichamen hebben gekregen met een combinatie van op anthracycline gebaseerde chemotherapie en een van de volgende hebben:

1. Primair refractair lymfoom of vroege terugval ≤6 maanden na één therapielijn.
2. Voor terugval >6,00 maanden, falen van twee verschillende chemotherapieregimes die geschikt zijn voor hun ziekte en niet in aanmerking komen voor autologe transplantatie.

ii. Terugval na autologe transplantatie. iii. Terugval na allogene transplantatie. iv. Terugval post-CAR T-celtherapie (maximaal 2 patiënten toegestaan ​​met deze aanduiding).

B. Mantelcellymfoom

i. Moet rituximab of een ander CD20-antilichaam hebben gekregen met één chemotherapieregime dat geschikt is voor deze ziekte (bendamustine of cytarabine, of op anthracycline gebaseerde behandeling) en een van de volgende hebben:

1. Recidiverende ziekte na twee lijnen cytotoxische chemotherapie inclusief toediening van anti-CD20-antilichaam.
2. Progressieve ziekte na ≥tweedelijns BTK-remmer.
3. Terugval na autologe transplantatie.

4. Terugval na allogene transplantatie.

   C. Marginale zone lymfoom en folliculair lymfoom

   i. Moet Rituximab of een ander CD20-antilichaam hebben gekregen met een chemotherapieregime dat geschikt is voor de ziekte en een van de volgende symptomen hebben:

1. Recidiverende ziekte na twee therapielijnen waaronder toediening van anti-CD20-antilichaam.
2. Terugval na autologe transplantatie.

3. Terugval na allogene transplantatie.

   D. Burkitt-lymfoom

   i. Moet Rituximab of een ander CD20-antilichaam hebben gekregen in combinatie met op anthracycline gebaseerde chemotherapie en een van de volgende hebben:

1. Primair refractair lymfoom.
2. Herval binnen 6 maanden.

3. Voor terugval >6 maanden, falen van twee verschillende chemotherapieregimes die geschikt zijn voor hun ziekte en niet in aanmerking komen voor een autologe transplantatie.

   i. Terugval na autologe transplantatie. ii. Terugval na allogene transplantatie.

4. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
5. Negatieve urine- of serumzwangerschapstest bij vrouwen die zwanger kunnen worden bij screening.
6. Bereidheid van vrouwen die zich kunnen voortplanten en hun partners om zeer effectieve anticonceptiemethoden toe te passen voor de duur van de behandeling en gedurende 1 maand na de laatste dosis bij studiebehandeling.
7. Prestatiescore Karnofsky ≥70.
8. Verwachte overleving >12 weken.
9. Patiënt heeft therapietrouw aangetoond bij eerdere therapieën.
10. In staat om orale medicatie in te nemen.
11. Adequate coagulatie, gedefinieerd als geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) of partiële tromboplastinetijd (PTT) en protrombine (PT) of (international normalized ratio (INR) niet groter dan 1,5 x bovengrens van normaal (ULN).

12. Patiënten moeten de volgende wash-outperioden hebben voorafgaand aan de geplande cyclus 1 dag 1 (C1D1). Bovendien moeten eerdere behandelingsgerelateerde bijwerkingen (AE's) hersteld zijn tot graad ≤ 1, met uitzondering van alopecia en graad 2 perifere neuropathie.

    1. Gerichte middelen, onderzoeksmiddelen, therapeutische monoklonale antilichamen of cytotoxische chemotherapie: 5 halfwaardetijden of 2 weken, afhankelijk van welke korter is.
    2. behandeling met immunogeconjugeerde antilichamen binnen 10 weken voorafgaand aan randomisatie.
    3. breedveldstraling (≥ 30% van het beenmerg of radiotherapie van de gehele hersenen) moet 14 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving voltooid zijn.
    4. palliatieve beperkte veldstraling moet 7 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving voltooid zijn.

Opnamecriteria om Pirtobrutinib Bridging te starten:

1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1000 zonder G-CSF binnen 7 dagen of gepegyleerd G-CSF binnen 14 dagen, tenzij door biopsie is aangetoond dat het beenmerg bij de patiënt betrokken is.
2. Bloedplaatjes ≥50.000 zonder transfusie binnen 7 dagen, tenzij door biopsie is aangetoond dat het beenmerg bij de patiënt betrokken is.
3. Hemoglobine ≥8g/dL (≥80 g/L) [bloedtransfusies zijn toegestaan ​​om dit doel te bereiken].
4. Adequate leverfunctie, gedefinieerd als aspartaataminotransferase (AST) en alaninetransaminase (ALAT) <3 x bovengrens van normaal (ULN) of <5 x ULN met gedocumenteerde leverbetrokkenheid; serumbilirubine <1,5 x ULN of <3 x ULN met gedocumenteerde leverbetrokkenheid, of als niet klinisch significant beschouwd volgens het oordeel van de klinische PI's (bijv. Gilbert of indirecte hyperbilirubinemie) of gevoeld als gevolg van een onderliggende ziekte.

5. Adequate nierfunctie, gedefinieerd als creatinineklaring ≥50 ml/min.

   1. Geen intraveneuze hydratatie binnen 24 uur na geschiktheid.
   2. Geen dialyseafhankelijk nierfalen.

Inclusiecriteria voor Pirtobrutinib Onderhoud (deel B)

1. Herstel van aantal neutrofielen na CAR T-celinfusie met ANC ≥1000/dL zonder G-CSF in de afgelopen 7 dagen.
2. Herstel van het aantal bloedplaatjes na CAR-T-celinfusie met het aantal bloedplaatjes ≥50.000/dL.
3. Adequate leverfunctie, gedefinieerd als back to baseline of AST en ALT <3 x bovengrens van normaal (ULN); serumbilirubine en alkalische fosfatase <3 x ULN, of beschouwd als niet klinisch significant volgens het oordeel van de klinische PI (bijv. Gilbert's of indirecte hyperbilirubinemie) of gevoeld als gevolg van een onderliggende ziekte.
4. Adequate nierfunctie, gedefinieerd als creatinineklaring ≥ 40 ml/min.
5. Bewijs van respons of stabiele ziekte (volledige respons/partiële respons/stabiele ziekte) op dag 28 na CAR T-celtherapie.

Opnamecriteria voor aferese en LV20.19 CAR T-cellen:

1. Actief Meetbare ziekte moet worden gedocumenteerd binnen 4 weken na het begin van de lymfodepletie, gedefinieerd als nodale laesies groter dan 15 mm in de lange as of extranodale laesies >10 mm in de lange en korte as OF betrokkenheid van het beenmerg waarvan een biopsie is bewezen voor B-cel NHL.
2. Absoluut cluster van differentiatie (CD) 3 count≥50 mm^3.
3. MRI-hersen- en lumbale punctie met cerebrospinale vloeistof (CSF)-analyse door cytologie en flowcytometrie zonder bewijs van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) UITSLUITEND bij patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-betrokkenheid of klinische verdenking op het moment van inschrijving.
4. Adequate hartfunctie zoals aangegeven door New York Heart Association (NYHA) classificatie I of II EN linkerventrikelejectiefractie van ≥45% (door echocardiogram (ECHO) of MUGA) en adequate longfunctie zoals aangegeven door zuurstofverzadiging in de kamerlucht van ≥92% .
5. Geen contra-indicatie voor toegang tot de centrale lijn.
6. ANC≥1000 zonder gepegyleerd G-CSF binnen 14 dagen, tenzij door biopsie is aangetoond dat het beenmerg bij de patiënt betrokken is.
7. Bloedplaatjes ≥50.000 zonder transfusie binnen 72 uur, tenzij door biopsie is aangetoond dat het beenmerg bij de patiënt betrokken is.
8. Adequate leverfunctie, gedefinieerd als ASAT en ALAT <3 x bovengrens van normaal (ULN); serumbilirubine en alkalische fosfatase <3 x ULN, of beschouwd als niet klinisch significant volgens het oordeel van de klinische PI's (bijv. Gilbert of indirecte hyperbilirubinemie) of gevoeld als gevolg van een onderliggende ziekte.
9. Adequate nierfunctie, gedefinieerd als creatinineklaring ≥50 ml/min. A. Geen intraveneuze hydratatie binnen 24 uur na geschiktheid. B. Geen dialyseafhankelijk nierfalen.

Uitsluitingscriteria:

Een potentiële proefpersoon die aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoet, komt niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.

1. Positief bèta-humaan choriongonadotrofine (HCG) bij vrouwen die zwanger kunnen worden of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 1 maand na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en vrouwen die momenteel borstvoeding geven of van plan zijn borstvoeding te geven tijdens het onderzoek of binnen 1 week na de laatste dosis studiebehandeling.

2. Bekende actieve infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) op basis van onderstaande criteria:

   1. HBV: Patiënten met positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) zijn uitgesloten. Patiënten met positieve hepatitis B-kernantilichamen (anti-HBc) en negatieve HBsAg moeten vóór randomisatie worden beoordeeld op de hepatitis B-polymerasekettingreactie (PCR). Patiënten die hepatitis B-PCR-positief zijn, worden uitgesloten.
   2. Hepatitis C-virus (HCV): positief hepatitis C-antilichaam. Als het hepatitis C-antilichaam positief is, moet de patiënt vóór randomisatie een negatief resultaat hebben voor hepatitis C-ribonucleïnezuur (RNA). Patiënten die hepatitis C RNA-positief zijn, worden uitgesloten.
3. Bekende actieve cytomegalovirus (CMV) infectie (onbekende of negatieve status komt in aanmerking).
4. Voorgeschiedenis van significante auto-immuunziekte OF actief, ongecontroleerd auto-immuunfenomeen waarvoor corticosteroïdtherapie nodig is, gedefinieerd als >20 mg prednison of equivalent per dag.
5. Aanwezigheid van ≥ graad 3 niet-hematologische toxiciteit volgens CTCAE versie 5.0 van een eerdere behandeling, tenzij wordt aangenomen dat dit het gevolg is van een onderliggende ziekte.
6. Gelijktijdig gebruik van therapeutische middelen voor onderzoek of deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek in een instelling. Minimaal 14 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (wat korter is) wash-out voorafgaand aan aferese.
7. Weigering om deel te nemen aan het protocol langdurige follow-up.

8. Patiënten met actieve CZS-betrokkenheid door maligniteit op MRI of door lumbale punctie.

   1. Patiënten met een eerdere CZS-aandoening die effectief is behandeld, komen in aanmerking, op voorwaarde dat de behandeling >4 weken vóór inschrijving plaatsvond en een remissie binnen 8 weken na geplande CAR-T-celinfusie werd gedocumenteerd door MRI-hersen- en CSF-analyse.
9. Eerdere ontvangers van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (AHCT) worden uitgesloten als ze <100 dagen na de transplantatie zijn, bewijs hebben van actieve graft-versus-host-ziekte (GVHD) van welke graad dan ook, of momenteel immunosuppressie ondergaan.
10. Eerdere allogene CAR T-celtherapie <100 dagen na eerdere CAR T-celbehandeling.

11. Eerdere ontvangers van autologe CAR-T-celtherapie gericht op ofwel cluster van differentiatie 19 (CD19) of CD20 worden uitgesloten als ze <100 dagen na eerdere CAR-T-celbehandeling zijn (exclusief herinschrijving) of als ze >5% residu hebben circulerende CAR-T zoals gemeten door flowcytometrie met behulp van een CD19 CAR-detectiereagens (Miltenyi Biotec).

    A. Patiënten met eerdere CAR-T-behandeling tegen CD19 of CD20 moeten herhaalde biopsie ondergaan na CAR-T-celtherapie die een minimum van 5% CD19- of CD20-positiviteit bevestigt door immunohistochemie of flowcytometrie.

12. Anti-CD20-antilichaambehandeling binnen 4 weken na celinfusie.
13. Anti-CD19-antilichaambehandeling binnen 4 weken na celinfusie.
14. Behandeling met cytotoxische chemotherapie binnen 14 dagen of behandeling met steroïden (anders dan vervangingsdosis steroïden) binnen 7 dagen voorafgaand aan afereseverzameling voor CAR-T-cellen.
15. Geen andere orale chemotherapeutische middelen of antilichaamgerichte behandeling na het starten van pirtobrutinib anders dan steroïden of bestraling op een enkele plaats op een palliatieve manier.
16. Patiënten na een solide orgaantransplantatie die hooggradige lymfomen of leukemieën ontwikkelen.
17. Gelijktijdige actieve maligniteit anders dan basaal- of plaveiselcelcarcinomen van de huid (onderliggend laaggradig lymfoom, chronische lymfatische leukemie/folliculair lymfoom (FL)/marginale zone-lymfoom (MZL) is toegestaan ​​bij patiënten met getransformeerd grootcellig lymfoom/de ziekte van Richter.
18. Patiënten die een ernstige bloeding of graad ≥ 3 aritmie hebben doorgemaakt tijdens eerdere behandeling met een BTK-remmer.
19. Voorgeschiedenis van beroerte of intracraniale bloeding binnen 6 maanden na randomisatie.
20. Significante cardiovasculaire ziekte gedefinieerd als myocardinfarct binnen 6 maanden na randomisatie, congestief hartfalen met ejectiefractie <30%, actieve onstabiele angina, QT-verlenging (QTcF)>470 msec op ECG.
21. Klinisch significant actief malabsorptiesyndroom of andere aandoening die waarschijnlijk de gastro-intestinale (GI) absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel beïnvloedt.
22. Patiënten die therapeutische antistolling met warfarine of een andere vitamine K-antagonist nodig hebben.
23. Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie zijn geopereerd.
24. Patiënten die binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie een vaccinatie met levend vaccin hebben gekregen.

25. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van pirtobrutinib.

    Speciale criteria met betrekking tot vruchtbaarheid en anticonceptie

    Vrouwelijke proefpersonen die zich kunnen voortplanten (vrouwen die de menarche hebben bereikt of vrouwen die gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet postmenopauzaal zijn geweest, d.w.z. die in de voorgaande 24 maanden menstrueren hebben gehad, of geen sterilisatieprocedure hebben ondergaan [hysterectomie of bilaterale ovariëctomie]) moet een negatieve zwangerschapstest in serum of urine ondergaan bij de screening.

    Vanwege het hoge risiconiveau van dit onderzoek moeten alle proefpersonen tijdens hun deelname ermee instemmen niet deel te nemen aan een conceptieproces (bijv. actieve poging om zwanger te worden of zwanger te worden, spermadonatie, in-vitrofertilisatie). Bovendien moet de proefpersoon, als hij deelneemt aan seksuele activiteiten die tot zwangerschap kunnen leiden, ermee instemmen betrouwbare anticonceptiemethoden met dubbele barrière te gebruiken tijdens de follow-upperiode van het protocol.

    Aanvaardbare anticonceptie omvat een combinatie van twee van de volgende methoden:

    • Gecombineerde oestrogeen- en progestageenbevattende hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie, oraal, intravaginaal of transdermaal toegediend

    • Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie, oraal toegediend, via injectie of via een implantaat

    • Spiraaltje (IUD)

    • Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)

    • Gesteriliseerde partner

    • Seksuele onthouding: wordt alleen als een zeer effectieve methode beschouwd als het wordt gedefinieerd als het afzien van heteroseksuele omgang gedurende een hele risicovolle periode die verband houdt met de onderzoeksbehandeling. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding zal worden geëvalueerd in relatie tot de duur van het onderzoek en de gebruikelijke levensstijl van de patiënt.

    • Vrouwelijke sterilisatie

    • Eileiderimplantaten (indien bevestigd door hysterosalpingogram) Eiceldonatie is verboden tijdens de duur van deelname aan dit protocol en gedurende 1 maand na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

    Onderwerpen die geen reproductief potentieel hebben (vrouwen die premenarche zijn of postmenopauzaal zijn geweest gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden die niet door therapie zijn geïnduceerd of die een hysterectomie hebben ondergaan, ligatie van de eileiders, salpingectomie en/of bilaterale ovariëctomie of mannen die azoöspermie hebben gedocumenteerd ) komen in aanmerking zonder het gebruik van anticonceptie.