单独使用甲磺酸贝鲁莫舒地尔以及与地塞米松联合治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的 I/II 期开放标签研究

纳入标准：

• 患者在初次诊断时必须经过组织学或细胞学确诊为有症状的多发性骨髓瘤，这需要满足以下所有三个标准：

克隆骨髓浆细胞≥10%，并且血清或尿液中存在单克隆蛋白（非分泌性骨髓瘤受试者除外），并且

可归因于潜在浆细胞增殖性疾病的终末器官损伤或骨髓瘤定义事件的证据（包括以下一项或多项）：

高钙血症（校正钙>2.75 mmol/L 或 11.5 mg/dL）；或 骨髓瘤所致肾功能不全（血清肌酐 > 1.9 mg/dL）；或贫血；正常色素，正常细胞，血红蛋白值低于正常下限 ≥2 g/dL，或血红蛋白值 <10 g/dL；或 在放射学骨检查中检测到溶骨性病变、严重骨质减少或病理性骨折，或 通过高级成像（包括磁共振成像 (MRI)、全身 MRI (WB-MRI)、正电子检查）发现超过 1 个骨髓瘤相关病变嵌入式计算机断层扫描（PET/CT）或全身低剂量计算机断层扫描（WB-LDCT）的发射断层扫描；或克隆骨髓浆细胞≥60%；或 参与/未参与的血清游离轻链比率为 100 或更高

• 经活检证实患有浆细胞瘤且血清或尿液中出现单克隆蛋白的患者，在没有克隆性骨髓浆细胞增多≥10%的情况下，也将被视为符合多发性骨髓瘤的诊断标准，但仍必须符合终末期骨髓瘤证据的标准。器官损伤。

  • 患者必须患有可测量的疾病，至少由以下一项定义：

IgG、IgA 或 IgM 疾病的血清单克隆蛋白水平≥0.5 g/dL 单克隆蛋白或总血清 IgD 或 IgE 高于 IgD 或 IgE 疾​​病的正常上限 24 小时内尿 M 蛋白排泄≥200 mg如果血清单克隆蛋白不符合上述标准，则受累游离轻链水平≥10 mg/dL，且游离轻链比例异常，如果血清单克隆蛋白和尿单克隆蛋白不符合上述标准，则骨髓受累如果不满足上述任何一个标准，则至少为 30%

• 患者必须患有可测量的难治性/复发性多发性骨髓瘤，并且之前接受过三 (3) 种或更多三联疗法（蛋白酶体抑制剂 (PI)、免疫调节药物 (IMiD) 和抗 CD38 单克隆抗体 (mAb)）难治性疾病。 这项研究还将允许那些可能对双重难治性和不耐受第三类药物的患者进行治疗，例如无法使用 PI 的神经病变、对 IMiD 过敏或对 CD38 mAb 的输注/注射反应。 放射治疗、皮质类固醇或两者都必须在给予第一剂甲磺酸贝鲁莫舒地尔之前至少 2 周完成。 对于骨髓瘤以外的疾病，允许同时使用皮质类固醇，前提是每日总剂量不超过 7.5 毫克泼尼松，或者如果使用不同的皮质类固醇，则其等效剂量不超过 7.5 毫克。
• 患者必须年满 18 岁或以上，必须愿意并且能够提供自愿的书面知情同意书，并理解受试者可以随时撤回同意书，而不影响其未来的医疗护理。
• 患者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 (PS) 必须为 0、1 或 2（附录 13.5），除非由于疾病负担或疾病相关症状（例如疼痛）而导致体能状态为 3。
• 患者必须有足够的骨髓储备的证据，定义如下：

开始治疗后 1 周内，无生长因子支持时，绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥1,000 个细胞/mm3 开始治疗后 1 周内，无生长因子支持时，白细胞总数 (WBC) ≥2,000 个细胞/mm3 血红蛋白 ≥开始治疗后 2 周内，8 g/dL，无需输注红细胞 血小板计数≥50,000 个细胞/mm3

• 患者必须有足够的肝功能证据，定义如下：

总胆红素 ≤ 机构正常值上限 (IULN) 的 2.5 倍，先前怀疑吉尔伯特病的患者除外 总天冬氨酸转氨酶 (AST (SGOT)) 和丙氨酸转氨酶 (ALT (SGPT)) ≤ IULN 的 2.5 倍

• 患者必须有足够的心脏功能的证据，定义如下：

没有纽约心脏协会 (NYHA) II、III 或 IV 级充血性心力衰竭（附录 13.6） 没有不受控制的心绞痛或高血压 过去 6 个月内没有心肌梗塞 没有临床上显着的心动过缓或其他不受控制的心律失常，根据美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版，定义为 3 级或 4 级

• 患者必须有足够的肾功能证据，定义如下：

血清肌酐在机构正常范围内，或者如果肌酐升高

肌酐清除率 (CrCl) ≥30 mL/min.，通过 24 小时尿液收集测量，或通过慢性肾病流行病学协作 (CKD-EPI) 方程 (CKD-EPI) 方程 (43) 估计，如下：

eGFRcr = 142 x 最小值(Scr/κ, 1)α x 最大值(Scr/κ, 1)-1.200 x 0.9938年龄 x 1.012 [如果是女性]，其中： Scr = 标准化血清肌酐，单位为 mg/dL κ = 0.7（女性）或 0.9（男性） α = -0.241 （女性）或 -0.302（男性） min(Scr/κ, 1) 是 Scr/κ 或 1.0 的最小值 max(Scr/κ, 1) 是 Scr/κ 或 1.0 的最大值 年龄（岁）

• 具有可接受的器官功能、符合患者选择标准、未接受联合抗逆转录病毒治疗且绝对 CD4+ 计数 > 1,000 个细胞/mm3 血液的 HIV 血清阳性患者将符合资格。
• 男性患者必须同意在研究期间使用适当的避孕方法，因为甲磺酸贝鲁莫舒地尔对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 女性患者必须是绝经后、≥2年没有月经、接受过绝育手术、或者愿意使用两种适当的屏障避孕方法来防止怀孕，或者必须同意在整个研究过程中避免异性恋活动。 有生育能力的女性患者在接受第一剂甲磺酸贝鲁莫舒地尔之前，血清（HCG）或尿液妊娠试验必须呈阴性。 如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。

排除标准：

• 正在接受任何已知或怀疑具有抗多发性骨髓瘤活性的同时研究药物的患者，或由于两周以上接受化疗/免疫药物或放射治疗而导致不良事件尚未恢复至 0 级或 1 级严重程度的患者，或治疗前基线。
• ECOG > 2 的患者将被排除在本临床试验之外，因为他们的功能状态不佳，这可能会混淆不良事件的评估，除非认为这与疾病相关，而不是与共病医疗状况有关。
• 已知因化学或生物成分与甲磺酸贝鲁莫舒地尔相似的化合物而发生过敏反应的患者。
• 患有已知临床活动性甲型、乙型和/或丙型肝炎感染的患者，因为在接受甲磺酸贝鲁莫舒地尔治疗期间评估任何肝毒性事件的归因将面临困难。 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果需要的话，在抑制治疗中必须检测不到 HBV 病毒载量。 有丙型肝​​炎病毒（HCV）感染史的患者必须已接受治疗并治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果 HCV 病毒载量未检测到，则符合资格。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于与多发性骨髓瘤无关的持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况，根据首席研究员。
• 甲磺酸贝鲁莫舒地尔对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚，因此有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始前和研究期间采取适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）参与。 这包括从月经开始（最早 8 岁）到 55 岁之间的所有女性患者，除非患者提出适用的排除因素，该因素可能是以下之一：

绝经后（连续 12 个月以上没有月经）。 子宫切除术或双侧输卵管卵巢切除术史。 卵巢功能衰竭（绝经期范围内的卵泡刺激素和雌二醇，或接受过全盆腔放射治疗的女性）。

双侧输卵管结扎或其他绝育手术史。

• 批准的节育方法如下： 激素避孕（即避孕） 避孕药、注射剂、埋植剂、透皮贴剂、阴道环）、宫内节育器 (IUD)、输卵管结扎或子宫切除术、受试者/伴侣输精管结扎术后、植入式或注射式避孕药具以及避孕套加杀精剂。 在整个试验期间和药物洗脱期内不进行性活动是可接受的做法；然而，周期性禁欲、安全期法和戒断法都不是可接受的节育方法。 如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、参与研究期间以及甲磺酸贝鲁莫舒地尔给药完成后 4 个月内采取适当的避孕措施。
• 孕妇或哺乳期妇女被排除在本研究之外，因为哺乳婴儿继发于母亲用甲磺酸贝鲁莫舒地尔治疗后存在未知但潜在的不良事件风险。 女性伴侣可能怀孕的男性患者不会被排除在外，但需要采取避孕措施。
• 患有“当前活跃的”第二种恶性肿瘤的患者不应入组。 如果患者已完成先前恶性肿瘤的治疗，且过去 5 年以上没有患过恶性肿瘤，并且医生认为复发风险低于 30%，则不认为患者患有“当前活动的”恶性肿瘤。 最后，因前列腺癌或乳腺癌病史而接受激素治疗的患者可以参加，前提是在过去三年内没有疾病进展的证据。
• 活动性浆细胞白血病患者，定义为外周白细胞由 CD138+ 浆细胞组成的比例≥5% (44)，或已知的 POEMS 综合征（浆细胞恶液质伴多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆蛋白和皮肤变化）。
• 在开始贝鲁莫舒地尔治疗前 2 周内需要血浆置换和交换的患者。
• HIV 阳性且接受联合抗逆转录病毒治疗的患者不符合资格，因为可能与甲磺酸贝鲁莫舒地尔发生药代动力学相互作用。 然而，具有可接受的器官功能、符合患者选择标准且未接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 血清阳性患者将符合资格。
• 已知且目前活跃的多发性骨髓瘤中枢神经系统受累的患者将被排除在本临床试验之外，因为他们的预后不良，并且因为他们经常出现进行性神经功能障碍，这将混淆神经系统和其他不良事件的评估。