Fase I/II open-label onderzoek naar belumosudilmesylaat alleen, en in combinatie met dexamethason, bij patiënten met recidiverend/refractair multipel myeloom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten op het moment van hun initiële diagnose een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van symptomatisch multipel myeloom hebben gehad, waarvoor de aanwezigheid van alle drie de volgende criteria vereist is:

Klonale beenmergplasmacellen ≥10%, EN Een monoklonaal eiwit in serum of urine (behalve bij personen met niet-secretoir myeloom), EN

Bewijs van eindorgaanschade of een myeloombepalende gebeurtenis die kan worden toegeschreven aan de onderliggende plasmacelproliferatieve stoornis (waaronder een of meer van de volgende):

Hypercalciëmie (gecorrigeerd calcium >2,75 mmol/l of 11,5 mg/dl); OF Nierinsufficiëntie toe te schrijven aan myeloom (serumcreatinine > 1,9 mg/dl); OF Bloedarmoede; normochroom, normocytisch met een hemoglobinewaarde ≥2 g/dl onder de ondergrens van normaal, of een hemoglobinewaarde van <10 g/dl; OF Botlytische laesies, ernstige osteopenie of pathologische fracturen gedetecteerd op een radiografisch botonderzoek, OF Meer dan 1 myeloomgerelateerde laesie op geavanceerde beeldvorming, inclusief via magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), MRI van het hele lichaam (WB-MRI), positron emissietomografie met ingebedde computertomografie (PET/CT), of lage dosis computertomografie van het hele lichaam (WB-LDCT); OF Klonale beenmergplasmacellen ≥60%; OF Betrokken/niet-betrokken serumvrije lichte-ketenverhouding van 100 of meer

• Patiënten met een door een biopsie bewezen plasmacytoom en een monoklonaal eiwit in serum of urine worden ook geacht te hebben voldaan aan de diagnostische criteria voor multipel myeloom bij afwezigheid van klonale beenmergplasmacytose van ≥10%, maar moeten nog steeds voldoen aan de criteria voor bewijs van eind- orgaanschade.

  • Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, zoals gedefinieerd door ten minste een van de volgende:

Serummonoklonaal eiwitniveau ≥0,5 g/dl voor IgG-, IgA- of IgM-ziekte Monoklonaal eiwit of totaal serum IgD of IgE boven de bovengrens van normaal voor IgD- of IgE-ziekte Uitscheiding van M-eiwit in de urine van ≥200 mg gedurende 24 uur periode als het monoklonale eiwit in serum niet aan de bovenstaande criteria voldoet Niveau van de betrokken vrije lichte keten ≥10 mg/dl, samen met een abnormale verhouding van de vrije lichte keten, als het monoklonale eiwit in serum en het monoklonale eiwit in de urine niet aan de bovenstaande criteria voldoen Betrokkenheid van het beenmerg van ten minste 30% als aan geen van de bovenstaande criteria wordt voldaan

• Patiënten moeten meetbaar refractair/recidiverend multipel myeloom hebben waarvoor ze drie (3) of meer eerdere therapielijnen hebben gekregen met drievoudige klasse (proteasoomremmer (PI), immunomodulerend geneesmiddel (IMiD) en anti-CD38 monoklonaal antilichaam (mAb)). refractaire ziekte. Deze studie zal ook patiënten mogelijk maken die mogelijk refractair en intolerant zijn voor een derde klasse die de toediening van dat middel uitsluit, zoals neuropathie die het gebruik van PI uitsluit, allergieën voor IMiDs, of infusie-/injectiereacties op CD38 mAbs. Radiotherapie, corticosteroïden of beide moeten ten minste 2 weken vóór de toediening van de eerste dosis belumosudilmesylaat zijn voltooid. Gelijktijdig gebruik van corticosteroïden voor andere aandoeningen dan myeloom is toegestaan, op voorwaarde dat de totale dagelijkse dosis niet hoger is dan 7,5 mg prednison, of het equivalent daarvan als een ander corticosteroïd wordt gebruikt.
• Patiënten moeten 18 jaar of ouder zijn en bereid en in staat zijn vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken, zonder afbreuk te doen aan hun toekomstige medische zorg.
• Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) hebben van 0, 1 of 2 (bijlage 13.5), tenzij de prestatiestatus 3 is vanwege ziektelast of ziektegerelateerde symptomen, zoals pijn.
• Patiënten moeten bewijs hebben van adequate beenmergreserves, zoals gedefinieerd door het volgende:

Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.000 cellen/mm3 zonder ondersteuning van groeifactoren binnen 1 week na start van de behandeling Totaal aantal witte bloedcellen (WBC) ≥2.000 cellen/mm3 zonder ondersteuning van groeifactoren binnen 1 week na start van de behandeling Hemoglobine ≥ 8 g/dl zonder transfusies van rode bloedcellen binnen 2 weken na aanvang van de behandeling Aantal bloedplaatjes ≥50.000 cellen/mm3

• Patiënten moeten bewijs hebben van een adequate leverfunctie, zoals gedefinieerd door het volgende:

Totaal bilirubine ≤2,5 keer de institutionele bovengrens van de normale waarden (IULN), behalve voor patiënten die eerder de ziekte van Gilbert vermoedden Totaal aspartaataminotransferase (AST (SGOT)) en alanineaminotransferase (ALT (SGPT)) ≤2,5 keer de IULN

• Patiënten moeten bewijs hebben van een adequate hartfunctie, zoals gedefinieerd door het volgende:

Afwezigheid van congestief hartfalen van klasse II, III of IV van de New York Heart Association (NYHA) (bijlage 13.6) Afwezigheid van ongecontroleerde angina pectoris of hypertensie Afwezigheid van een myocardinfarct in de voorgaande 6 maanden Afwezigheid van klinisch significante bradycardie of andere ongecontroleerde hartritmestoornissen gedefinieerd als graad 3 of 4 volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) van het National Cancer Institute (NCI), versie 5.0

• Patiënten moeten bewijs hebben van een adequate nierfunctie, zoals gedefinieerd door het volgende:

Serumcreatinine binnen de institutionele normale grenzen, OF als het creatinine verhoogd is

Creatinineklaring (CrCl) ≥30 ml/min, zoals gemeten door een 24-uurs urineverzameling, of geschat door de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) vergelijking (CKD-EPI) vergelijking (43), als volgt:

eGFRcr = 142 x min(Scr/κ, 1)α x max(Scr/κ, 1)-1,200 x 0,9938Leeftijd x 1,012 [indien vrouw], waarbij: Scr = gestandaardiseerd serumcreatinine in mg/dl κ = 0,7 (vrouwen) of 0,9 (mannen) α = -0,241 (vrouwelijk) of -0,302 (mannelijk) min(Scr/κ, 1) is het minimum van Scr/κ of 1,0 max(Scr/κ, 1) is het maximum van Scr/κ of 1,0 Leeftijd (jaren)

• HIV-seropositieve patiënten met een aanvaardbare orgaanfunctie die voldoen aan de patiëntselectiecriteria, die geen antiretrovirale combinatietherapie krijgen en die een absoluut CD4+-aantal > 1.000 cellen/mm3 bloed hebben, komen in aanmerking.
• Mannelijke patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van een adequate anticonceptiemethode gedurende de duur van het onderzoek, aangezien de effecten van belumosudilmesylaat op de zich ontwikkelende menselijke foetus onbekend zijn. Vrouwelijke patiënten moeten postmenopauzaal zijn, ≥ 2 jaar vrij zijn van menstruatie, chirurgisch gesteriliseerd zijn, of bereid zijn twee adequate barrièremethoden voor anticonceptie te gebruiken om zwangerschap te voorkomen, of moeten ermee instemmen zich gedurende het gehele onderzoek te onthouden van heteroseksuele activiteiten. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest in serum (HCG) of urine ondergaan voordat ze de eerste dosis belumosudilmesylaat krijgen. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die gelijktijdig een onderzoeksmiddel krijgen met bekende of vermoedelijke werking tegen multipel myeloom, of patiënten bij wie de bijwerkingen als gevolg van chemotherapeutische/immunologische middelen of bestralingstherapie die meer dan 2 weken eerder zijn toegediend, niet zijn hersteld tot een ernst van graad 0 of graad 1, of naar de basislijn vóór de behandeling.
• Patiënten met een ECOG >2 zullen van dit klinische onderzoek worden uitgesloten vanwege hun slechte functionele status, wat de evaluatie van bijwerkingen zou kunnen verstoren, tenzij wordt aangenomen dat dit ziektegerelateerd is en niet als gevolg van comorbide medische aandoeningen.
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van allergische reacties die worden toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als belumosudilmesylaat.
• Patiënten met een bekende klinisch actieve hepatitis A-, B- en/of C-infectie, vanwege de moeilijkheid die zou optreden bij het beoordelen van de toeschrijving van eventuele voorvallen van levertoxiciteit tijdens behandeling met belumosudilmesylaat. Bij patiënten met aanwijzingen voor een chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie mag de HBV-virale lading niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd. Patiënten met een voorgeschiedenis van een infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel in behandeling zijn, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekten, waaronder niet gerelateerd aan multipel myeloom, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekten/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken, naar de mening van de de hoofdonderzoeker.
• De effecten van belumosudilmesylaat op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend, en vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen moeten daarom akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en gedurende de duur van het onderzoek. deelname. Dit omvat alle vrouwelijke patiënten, tussen het begin van de menstruatie (zo vroeg als 8 jaar oud) en 55 jaar, tenzij de patiënt zich presenteert met een toepasselijke uitsluitingsfactor, die een van de volgende kan zijn:

Postmenopauzaal (geen menstruatie gedurende meer dan of gelijk aan 12 opeenvolgende maanden). Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-ovariëctomie. Ovariumfalen (follikelstimulerend hormoon en estradiol in de menopauze, of vrouwen die bestralingstherapie van het hele bekken hebben gekregen).

Geschiedenis van bilaterale afbinden van de eileiders of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.

• Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn als volgt: Hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, pleister voor transdermaal gebruik, vaginale ring), spiraaltje (spiraaltje), afbinden van de eileiders of hysterectomie, patiënt/partner na vasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, en condooms plus zaaddodend middel. Het niet deelnemen aan seksuele activiteit gedurende de totale duur van het onderzoek en de uitwasperiode van de drugs is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten er ook mee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek, gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van belumosudilmesylaat.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven worden van dit onderzoek uitgesloten omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen als gevolg van de behandeling van de moeder met belumosudilmesylaat. Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners die mogelijk zwanger zouden kunnen worden, worden niet uitgesloten, maar zullen wel anticonceptiemethoden moeten toepassen.
• Patiënten met een ‘momenteel actieve’ tweede maligniteit mogen niet worden geïncludeerd. Van patiënten wordt niet aangenomen dat ze een ‘momenteel actieve’ maligniteit hebben als ze de behandeling voor een eerdere maligniteit hebben voltooid, langer dan 5 jaar ziektevrij zijn van eerdere maligniteiten en volgens hun arts een risico van minder dan 30% op terugval hebben. Ten slotte kunnen patiënten die hormonale therapie ondergaan vanwege een voorgeschiedenis van prostaatkanker of borstkanker zich inschrijven, op voorwaarde dat er de afgelopen drie jaar geen bewijs is geweest van ziekteprogressie.
• Patiënten met actieve plasmacelleukemie, gedefinieerd als patiënten met ≥5% perifere witte bloedcellen bestaande uit CD138+-plasmacellen (44), of een bekend POEMS-syndroom (plasmaceldyscrasie met polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit en huidveranderingen).
• Patiënten bij wie plasmaferese nodig is en die minder dan 2 weken vóór aanvang van de behandeling met belumosudil zijn gewisseld.
• Patiënten die HIV-positief zijn en een antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met belumosudilmesylaat. HIV-seropositieve patiënten met een aanvaardbare orgaanfunctie die voldoen aan de patiëntselectiecriteria en die geen antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen echter wel in aanmerking.
• Patiënten met een bekende en actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel bij multipel myeloom zullen van deze klinische studie worden uitgesloten vanwege hun slechte prognose en omdat zij vaak een progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.