Studio di fase I/II in aperto su Belumosudil mesilato da solo e in combinazione con desametasone in pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di mieloma multiplo sintomatico al momento della diagnosi iniziale, che richiede la presenza di tutti e tre i seguenti criteri:

Plasmacellule clonali del midollo osseo ≥10%, E Una proteina monoclonale nel siero o nelle urine (eccetto nei soggetti con mieloma non secretorio), E

Evidenza di danno agli organi terminali o di un evento che definisce il mieloma che può essere attribuito al sottostante disturbo proliferativo delle plasmacellule (per includere uno o più dei seguenti):

Ipercalcemia (calcio corretto >2,75 mmol/L o 11,5 mg/dL); OPPURE Insufficienza renale attribuibile al mieloma (creatinina sierica > 1,9 mg/dL); OPPURE Anemia; normocromico, normocitico con un valore di emoglobina ≥2 g/dL inferiore al limite inferiore della norma, o un valore di emoglobina <10 g/dL; OPPURE Lesioni ossee litiche, osteopenia grave o fratture patologiche rilevate da un esame radiografico delle ossa, OPPURE Più di 1 lesione correlata al mieloma all'imaging avanzato, incluso mediante risonanza magnetica (MRI), MRI del corpo intero (WB-MRI), positrone tomografia a emissione con tomografia computerizzata incorporata (PET/CT) o tomografia computerizzata a bassa dose di tutto il corpo (WB-LDCT); OPPURE Plasmacellule clonali del midollo osseo ≥60%; OPPURE Rapporto delle catene leggere libere sieriche coinvolte/non coinvolte pari o superiore a 100

• Si considererà che anche i pazienti con un plasmocitoma confermato da biopsia e una proteina monoclonale nel siero o nelle urine soddisfano i criteri diagnostici per il mieloma multiplo in assenza di plasmocitosi del midollo clonale ≥ 10%, ma devono comunque soddisfare i criteri per l'evidenza di end- danno d'organo.

  • I pazienti devono avere una malattia misurabile, come definita da almeno uno dei seguenti:

Livello di proteina monoclonale sierica ≥ 0,5 g/dl per la malattia IgG, IgA o IgM Proteina monoclonale o IgD o IgE sieriche totali superiori al limite superiore della norma per la malattia IgD o IgE Escrezione urinaria di proteina M ≥ 200 mg nell'arco di 24 ore periodo se la proteina monoclonale sierica non soddisfa i criteri di cui sopra Livello di catene leggere libere coinvolte ≥ 10 mg/dl, insieme a un rapporto anomalo delle catene leggere libere, se la proteina monoclonale sierica e la proteina monoclonale urinaria non soddisfano i criteri di cui sopra Coinvolgimento del midollo osseo di almeno il 30% se nessuno dei criteri di cui sopra è soddisfatto

• I pazienti devono avere un mieloma multiplo refrattario/recidivante misurabile per il quale hanno ricevuto tre (3) o più linee precedenti di terapia con tripla classe (inibitore del proteasoma (PI), farmaco immunomodulatore (IMiD) e anticorpo monoclonale anti-CD38 (mAb)). malattia refrattaria. Questo studio consentirà anche ai pazienti che potrebbero essere refrattari alla doppia classe e intolleranti a una terza classe che preclude la somministrazione di tale agente, come neuropatia che preclude l'uso di PI, allergie agli IMiD o reazioni all'infusione/iniezione di mAb CD38. La radioterapia, i corticosteroidi o entrambi devono essere stati completati almeno 2 settimane prima della somministrazione della prima dose di belumosudil mesilato. È consentito l’uso concomitante di corticosteroidi per condizioni diverse dal mieloma, a condizione che la dose giornaliera totale non superi 7,5 mg di prednisone, o il suo equivalente se viene utilizzato un corticosteroide diverso.
• I pazienti devono avere almeno 18 anni, devono essere disposti e in grado di fornire un consenso informato scritto volontario, fermo restando che il consenso può essere revocato dal soggetto in qualsiasi momento senza pregiudicare le sue future cure mediche.
• I pazienti devono avere un performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2 (Appendice 13.5), a meno che il performance status non sia 3 a causa del carico di malattia o di sintomi correlati alla malattia, come il dolore.
• I pazienti devono avere evidenza di adeguate riserve di midollo osseo, come definito da quanto segue:

Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000 cellule/mm3 senza supporto del fattore di crescita entro 1 settimana dall'inizio del trattamento Conta totale dei globuli bianchi (WBC) ≥ 2.000 cellule/mm3 senza supporto del fattore di crescita entro 1 settimana dall'inizio del trattamento Emoglobina ≥ 8 g/dL senza trasfusioni di globuli rossi entro 2 settimane dall'inizio del trattamento Conta piastrinica ≥ 50.000 cellule/mm3

• I pazienti devono avere evidenza di un'adeguata funzionalità epatica, come definita da quanto segue:

Bilirubina totale ≤2,5 volte il limite superiore istituzionale dei valori normali (IULN), ad eccezione dei pazienti che hanno precedentemente sospettato la malattia di Gilbert Aspartato aminotransferasi totale (AST (SGOT)) e alanina aminotransferasi (ALT (SGPT)) ≤2,5 volte il limite IULN

• I pazienti devono avere evidenza di un'adeguata funzionalità cardiaca, come definita da quanto segue:

Assenza di insufficienza cardiaca congestizia di classe II, III o IV della New York Heart Association (NYHA) (Appendice 13.6) Assenza di angina o ipertensione non controllata Assenza di infarto miocardico nei 6 mesi precedenti Assenza di bradicardia clinicamente significativa o altra aritmia cardiaca non controllata, definito come grado 3 o 4 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI), versione 5.0

• I pazienti devono avere evidenza di un'adeguata funzionalità renale, come definita da quanto segue:

Creatinina sierica entro i limiti normali istituzionali, OPPURE se la creatinina è elevata

Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min., misurata mediante la raccolta delle urine delle 24 ore o stimata mediante l'equazione (43) della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (43):

eGFRcr = 142 x min(Scr/κ, 1)α x max(Scr/κ, 1)-1.200 x 0,9938 Età x 1,012 [se femmina], dove: Scr = creatinina sierica standardizzata in mg/dL κ = 0,7 (femmine) o 0,9 (maschi) α = -0,241 (femmina) o -0,302 (maschio) min(Scr/κ, 1) è il minimo di Scr/κ o 1,0 max(Scr/κ, 1) è il massimo di Scr/κ o 1,0 Età (anni)

• Saranno idonei i pazienti sieropositivi all'HIV con funzionalità d'organo accettabile che soddisfano i criteri di selezione dei pazienti e che non sono in terapia antiretrovirale di combinazione e che hanno una conta assoluta di CD4+ > 1.000 cellule/mm3 di sangue.
• I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per tutta la durata dello studio poiché gli effetti di belumosudil mesilato sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Le pazienti donne devono essere in post-menopausa, prive di mestruazioni per ≥ 2 anni, sterilizzate chirurgicamente o disposte a utilizzare due metodi contraccettivi di barriera adeguati per prevenire la gravidanza o devono accettare di astenersi dall'attività eterosessuale durante lo studio. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza sul siero (HCG) o sulle urine negativo prima di ricevere la prima dose di belumosudil mesilato. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che stanno ricevendo qualsiasi agente sperimentale con attività nota o sospetta contro il mieloma multiplo o quelli i cui eventi avversi dovuti ad agenti chemioterapeutici/immunologi o radioterapia somministrati più di 2 settimane prima non si sono ripresi a una gravità di grado 0 o grado 1, o al valore basale pre-trattamento.
• I pazienti che hanno un ECOG> 2 saranno esclusi da questo studio clinico a causa del loro scarso stato funzionale che potrebbe confondere la valutazione degli eventi avversi a meno che non siano ritenuti correlati alla malattia e non a condizioni mediche di comorbidità.
• Pazienti con una storia nota di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a belumosudil mesilato.
• Pazienti con infezione nota da epatite A, B e/o C clinicamente attiva, a causa della difficoltà che si incontrerebbe nel valutare l'attribuzione di eventuali eventi di tossicità epatica durante la terapia con belumosudil mesilato. Per i pazienti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata. I pazienti con una storia di infezione da virus dell’epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. I pazienti con infezione da HCV attualmente in trattamento sono idonei se presentano una carica virale dell'HCV non rilevabile.
• Malattia intercorrente non controllata, comprese non correlate al mieloma multiplo, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, a giudizio di il ricercatore principale.
• Gli effetti di belumosudil mesilato sullo sviluppo del feto umano non sono noti e le donne in età fertile e gli uomini devono pertanto accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata dello studio. partecipazione. Ciò include tutte le pazienti di sesso femminile, tra l'inizio delle mestruazioni (già a 8 anni di età) e 55 anni, a meno che la paziente non presenti un fattore di esclusione applicabile che può essere uno dei seguenti:

Postmenopausa (nessuna mestruazione per un periodo maggiore o uguale a 12 mesi consecutivi). Anamnesi di isterectomia o salpingo-ovariectomia bilaterale. Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo in menopausa o donne che hanno ricevuto radioterapia dell'intera pelvi).

Storia di legatura bilaterale delle tube o altra procedura di sterilizzazione chirurgica.

• I metodi contraccettivi approvati sono i seguenti: Contraccezione ormonale (ad es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, soggetto/partner post vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuali per tutta la durata dello studio e nel periodo di sospensione del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Se una donna dovesse rimanere incinta, o sospettare di essere incinta mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.
• Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per tutta la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di belumosudil mesilato.
• Le donne in gravidanza o in allattamento sono escluse da questo studio perché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con belumosudil mesilato. I pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile che potrebbero potenzialmente rimanere incinte non saranno esclusi, ma saranno tenuti ad adottare metodi contraccettivi.
• I pazienti con un secondo tumore maligno “attualmente attivo” non dovrebbero essere arruolati. I pazienti non sono considerati affetti da un tumore maligno "attualmente attivo" se hanno completato la terapia per un tumore maligno precedente, sono liberi da tumori maligni precedenti da più di 5 anni e sono considerati dal loro medico aventi un rischio di recidiva inferiore al 30%. Infine, possono arruolarsi i pazienti in terapia ormonale per una storia di cancro alla prostata o al seno, a condizione che non vi sia stata evidenza di progressione della malattia durante i tre anni precedenti.
• Pazienti con leucemia plasmacellulare attiva, definita come avente ≥ 5% di globuli bianchi periferici costituiti da plasmacellule CD138+ (44), o sindrome POEMS nota (discrasia plasmacellulare con polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale e alterazioni cutanee).
• Pazienti che hanno richiesto plasmaferesi e scambio meno di 2 settimane prima dell'inizio della terapia con belumosudil.
• I pazienti HIV positivi e in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con belumosudil mesilato. Tuttavia, saranno eleggibili i pazienti sieropositivi all’HIV con funzionalità d’organo accettabile che soddisfano i criteri di selezione dei pazienti e che non sono in terapia antiretrovirale di combinazione.
• I pazienti con coinvolgimento noto e attualmente attivo del sistema nervoso centrale con mieloma multiplo saranno esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi sfavorevole e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.