T3011单药腹腔注射治疗晚期结直肠癌恶性腹水的临床研究

纳入标准：

1. 知情同意时年龄≥18岁且≤75岁的男性或女性。
2. 经组织学或细胞学证实的晚期不可切除或转移性结直肠癌；
3. 预期寿命≥3个月
4. 伴有中量恶性腹水（定义为平位B超腹水量≥3cm，并伴有腹胀等临床症状，腹水细胞学检查呈肿瘤阳性）；首次给药前28天未进行腹腔穿刺术；根据PI判断，SOC无法控制腹水。
5. ECOG表现状态0-2（包括阈值）；
6. 重量≥40kg

7. 血液学：

   • 白细胞（WBC）≥3.0×10^9/L；
   • 中性粒细胞（ANC）≥1.5×10^9/L；
   • 血小板（PLT）≥75×10^9/L；
   • 血红蛋白（Hb）≥8.0g/dL

8. 肝肾功能：

   • 总胆红素≤1.5×ULN；
   • 无肝转移患者天冬氨酸转氨酶（AST）/丙氨酸转氨酶（ALT）≤2.5×ULN，有肝转移患者≤5×ULN；
   • 血清肌酐≤1.5×ULN，或根据Cockcroft-Gault方程测定肌酐清除率≥50mL/min；
   • 白蛋白≥30 g/L

9. 混凝：

   • INR≤1.5×ULN；
   • APTT≤1.5×ULN；
10. 对于育龄妇女（WCBP），给药前14天内血清妊娠试验应呈阴性。 WCBP 患者以及有 WCBP 伴侣的男性患者应同意使用至少一种经医学批准的避孕方法（例如避孕方法）。 研究期间以及最后一次给药后至少 6 个月内进行手术绝育、口服避孕药、宫内节育器、禁欲或屏障避孕与杀精剂联合使用；
11. 愿意参加本研究，签署知情同意书，有良好的依从性，并配合随访。

排除标准：

1. 既往诊断为失代偿性肝硬化，并有门静脉及分支受累或癌栓；
2. 怀孕或哺乳期，或计划在试验期间怀孕或分娩；
3. 治疗未控制的持续或活动性感染，包括但不限于：活动性肺结核、HIV抗体非阴性、HBsAg阳性且HBV DNA≥LOQ、HCV ab阳性且HCV DNA≥LOQ；
4. 影像学确诊脑转移或有脑转移史的患者（筛选前3个月内疾病稳定且根据PI不需要全身糖皮质激素治疗的患者除外）、软脑膜疾病、脊髓压迫症；
5. 自身免疫性疾病或相关症状，或既往患有自身免疫性疾病；
6. 脾切除或器官移植史；
7. 既往接受过溶瘤病毒（OV）治疗（包括但不限于T-VEC、T3011）、基因治疗、细胞治疗或肿瘤疫苗；
8. 需要口服或静脉注射抗疱疹病毒疗法（包括但不限于阿昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸、西多福韦）。 局部使用药物（例如 外部使用）允许；
9. 患者计划接受其他针对恶性腹水的治疗（包括但不限于化疗、靶向治疗、免疫治疗），并且允许对恶性腹水进行最佳支持治疗（例如补充白蛋白等）；
10. 患有已知精神疾病且会干扰试验要求的患者；
11. 签署知情同意书前 1 年内有麻醉品（娱乐性使用）和药物滥用（包括酒精）史；
12. 因与 HSV-1、IL-12 或抗 PD-1 单克隆抗体或 T3011 的任何赋形剂具有相似生物成分的化合物而发生过敏反应的历史；

13. 高风险心血管疾病的病史或证据，包括但不限于：

    • 严重心律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、II-III度房室传导阻滞、使用Fridericia公式校正的QT间期（QTcF）≥450毫秒（男性）或≥470毫秒（女性）；
    • 首次服用实验药物前6个月内发生急性心肌梗死、不稳定型心绞痛或脑卒中；
    • 首次给予实验药物前6个月内进行过冠状动脉成形术或支架植入术；
    • 纽约心脏协会 (NYHA) 标准定义的心功能分级> II 级；超声心动图记录的心脏瓣膜异常（≥ 2 级）。 注：1级心脏瓣膜异常（如轻度反流/狭窄）的受试者入院，但排除中度瓣膜增厚的受试者；
    • 左心室射血分数 (LVEF) < 中心下限。 若无下限，LVEF<50%；
    • 抗高血压治疗后血压控制不佳（即 收缩压≥160毫米汞柱和/或舒张压≥100毫米汞柱）；

14. 其他恶性肿瘤病史，但以下情况除外：

    • 接受潜在治愈性治疗，且在首次研究治疗剂量前已接受 ≥5 年，且没有患有已知活动性疾病的恶性肿瘤且潜在复发风险较低；
    • 经充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或雀斑样痣，无恶性肿瘤证据；
    • 原位癌经过充分治疗，没有疾病证据；
15. 在开始研究治疗前 4 周内接种过活疫苗和减毒疫苗，或计划在研究期间接种疫苗；
16. 既往有免疫治疗诱发的非传染性肺炎/间质性肺疾病（包括但不限于≥3级irAE）或对免疫治疗（包括但不限于抗PD-(L)1单克隆抗体）不耐受，内分泌相关的除外可以通过激素替代疗法稳定控制的irAE；
17. 筛选期、基线期或给药当日出现不明原因的>38.5℃发热（经PI判断的肿瘤引起的发热除外），经研究者判断会干扰患者参与研究或患者疗效评价；
18. PI考虑的任何情况可能会混淆试验结果，干扰参与者参与试验，或不符合参与者参加试验的最佳利益，或有治疗史或实验室异常，或其他不符合入组资格的情况