Uno studio clinico sul T3011 intraperitoneale somministrato come agente singolo in pazienti con ascite maligna indotta da cancro colorettale avanzato

Criterio di inclusione:

1. Età maschile o femminile ≥ 18 anni e ≤ 75 anni al momento del consenso informato.
2. Cancro del colon-retto avanzato non resecabile o metastatico confermato istologicamente o citologicamente;
3. Aspettativa di vita prevista ≥ 3 mesi
4. Associato con una quantità media di ascite maligna (definita come la quantità di ascite ≥ 3 cm mediante ecografia B in posizione sdraiata accompagnata da sintomi clinici come distensione addominale e test citologici positivi per tumore in ascite); Nessuna paracentesi eseguita 28 giorni prima della prima somministrazione; e l'ascite non può essere controllata dal SOC secondo il giudizio di PI.
5. Performance Status ECOG 0-2 (soglia inclusa);
6. Peso ≥40kg

7. Ematologia:

   • Globuli bianchi (WBC) ≥ 3,0×10^9/L;
   • Neutrofili (ANC) ≥ 1,5×10^9/L;
   • Piastrine (PLT) ≥ 75×10^9/L;
   • Emoglobina (Hb) ≥ 8,0 g/dl

8. Funzionalità epatica e renale:

   • Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN;
   • Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN per pazienti senza metastasi epatiche, ≤ 5 × ULN per pazienti con metastasi epatiche;
   • Creatinina sierica ≤ 1,5×ULN o clearance della creatinina ≥ 50 ml/min come determinato dall'equazione di Cockcroft-Gault;
   • Abumina≥30 g/L

9. Coagulazione:

   • INR ≤ 1,5 x ULN;
   • APTT≤1,5 x ULN;
10. Per le donne in età fertile (WCBP), il test di gravidanza sul siero deve risultare negativo entro 14 giorni prima della somministrazione. I pazienti WCBP, così come i pazienti di sesso maschile con partner WCBP, devono acconsentire all'uso di almeno un metodo contraccettivo approvato dal punto di vista medico (ad es. sterilizzazione chirurgica, contraccettivi orali, dispositivi intrauterini, astinenza o contraccezione di barriera combinata con spermicidi) durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione;
11. Disponibilità a partecipare a questo studio, a firmare il consenso informato, ad avere una buona compliance e a collaborare alla visita di follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Precedentemente diagnosticata con cirrosi scompensata e con coinvolgimento della vena porta e dei rami o embolia tumorale;
2. Incinta o in allattamento, o che pianifica una gravidanza o un parto durante lo studio;
3. Infezione persistente o attiva non controllata dal trattamento, incluse ma non limitate a: tubercolosi attiva, anticorpi anti-HIV non negativi, HBsAg positivi e HBV DNA ≥ LOQ, HCV ab positivi e HCV DNA ≥ LOQ;
4. Pazienti con metastasi cerebrali confermate imageologicamente o storia di metastasi cerebrali (ad eccezione dei pazienti con malattia stabile entro 3 mesi prima dello screening e che non richiedono terapia sistemica con glucorticoidi secondo PI), malattia meningea della pia, compressione del midollo spinale;
5. Malattia autoimmune o sintomi correlati, o precedentemente affetto da malattia autoimmune;
6. Storia di splenectomia o trapianto di organi;
7. Precedente trattamento con virus oncolitico (OV) (incluso ma non limitato a T-VEC, T3011), terapia genica, terapia cellulare o vaccini tumorali;
8. Richiede terapia orale o endovenosa contro il virus dell'herpes (inclusi ma non limitati a aciclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, foscarnet, cidofovir). Uso topico di farmaci (es. uso esterno) sono consentiti;
9. I pazienti sono programmati per ricevere altre terapie contro l'ascite maligna (inclusa ma non limitata a chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia) ed è consentito il miglior trattamento di supporto per l'ascite maligna (ad esempio, integratori di albumina, ecc.);
10. Pazienti con un disturbo psichiatrico noto che interferirebbe con la collaborazione con i requisiti dello studio;
11. Storia di narcotici (uso ricreativo) e abuso di sostanze (incluso l'alcol) entro 1 anno prima della firma del consenso informato;
12. Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione biologica simile all'anticorpo monoclonale HSV-1, IL-12 o anti-PD-1 o a qualsiasi eccipiente per T3011;

13. Anamnesi o evidenza di malattia cardiovascolare ad alto rischio, inclusi ma non limitati a:

    • Gravi anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione, come aritmie ventricolari che richiedono intervento clinico, blocco atrioventricolare di II-III grado, intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥ 450 msec (maschi) o ≥ 470 msec (femmine);
    • Infarto miocardico acuto, angina pectoris instabile o ictus si sono verificati entro 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco sperimentale;
    • Angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco sperimentale;
    • Valutazione della funzione cardiaca come definita dagli standard della New York Heart Association (NYHA)>grado II; Anomalie della valvola cardiaca registrate mediante ecocardiografia (grado ≥ 2). Nota: sono stati ammessi soggetti con anomalie valvolari cardiache di grado 1 (come lieve rigurgito/stenosi), ma sono stati esclusi soggetti con ispessimento valvolare moderato;
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < il limite inferiore centrale. Se non esisteva alcun limite inferiore, LVEF <50%;
    • Scarso controllo della pressione sanguigna dopo il trattamento antipertensivo (ad es. pressione arteriosa sistolica ≥160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg);

14. Storia di un altro tumore maligno, ad eccezione dei seguenti:

    • Sottoporsi a una terapia potenzialmente curativa e per ≥ 5 anni prima della prima dose del trattamento in studio e senza tumori maligni con malattia attiva nota e basso rischio potenziale di recidiva;
    • Cancro cutaneo non melanoma o lentigo adeguatamente trattato senza evidenza di malignità;
    • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia;
15. Ha ricevuto vaccini vivi e attenuati entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o ha pianificato di essere vaccinato durante lo studio;
16. Anamnesi precedente di polmonite non infettiva/malattia polmonare interstiziale indotta da immunoterapia (inclusi ma non limitati a irAE di grado ≥ 3) o intolleranza all'immunoterapia (inclusi ma non limitati ad anticorpi monoclonali anti-PD-(L)1), eccetto quelli di natura endocrina irAE che può essere controllato stabilmente dalla terapia ormonale sostitutiva;
17. Febbre inspiegabile >38,5 ℃ (ad eccezione della febbre indotta da tumore valutata dal PI) si verifica durante il periodo di screening, il periodo di riferimento o il giorno della somministrazione, che a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con la partecipazione del paziente allo studio o con la valutazione di efficacia del paziente;
18. Qualsiasi condizione considerata da PI che possa confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante allo studio o non sia nel migliore interesse del partecipante a partecipare allo studio, o una storia di trattamenti o anomalie di laboratorio, o altra inidoneità all'arruolamento