Um estudo clínico de T3011 intraperitoneal administrado como agente único em pacientes com ascite maligna induzida por câncer colorretal avançado

Critério de inclusão:

1. Idade masculina ou feminina ≥ 18 anos e ≤ 75 anos no momento do consentimento informado.
2. Câncer colorretal avançado irressecável ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente;
3. Expectativa de vida prevista ≥3 meses
4. Associada a média quantidade de ascite maligna (definida como quantidade de ascite ≥3cm pela ultrassonografia B em posição deitada acompanhada de sintomas clínicos como distensão abdominal e exames citológicos positivos para tumor em ascite); Nenhuma paracentese realizada 28 dias antes da primeira dosagem; e a ascite não pode ser controlada pelo SOC de acordo com o julgamento do PI.
5. Status de desempenho ECOG 0-2 (incluindo limite);
6. Peso ≥40kg

7. Hematologia:

   • Glóbulos brancos (leucócitos) ≥ 3,0×10^9/L;
   • Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5×10^9/L;
   • Plaquetas (PLT) ≥ 75×10^9/L;
   • Hemoglobina (Hb) ≥ 8,0g/dL

8. Função hepática e renal:

   • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN;
   • Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN para paciente sem metástase hepática, ≤ 5 × LSN para pacientes com metástase hepática;
   • Creatinina sérica ≤ 1,5×ULN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min conforme determinado pela equação de Cockcroft-Gault;
   • Abumina≥30 g/L

9. Coagulação:

   • INR≤1,5 x LSN;
   • APTT≤1,5 x LSN;
10. Para mulheres com potencial para engravidar (WCBP), o teste sérico de gravidez deve ser negativo 14 dias antes da administração. Os pacientes com WCBP, bem como os pacientes do sexo masculino com parceiros de WCBP, devem consentir em usar pelo menos um método contraceptivo clinicamente aprovado (por exemplo, esterilização cirúrgica, contraceptivos orais, dispositivos intrauterinos, abstinência ou contracepção de barreira combinada com espermicidas) durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última dosagem;
11. Disponibilidade para participar deste estudo, assinar o consentimento informado, ter boa adesão e cooperar com a visita de acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Préviamente diagnosticado com cirrose descompensada e com envolvimento de veia porta e ramos ou êmbolo cancerígeno;
2. Grávida ou amamentando, ou planejando engravidar ou dar à luz durante o ensaio;
3. Infecção persistente ou ativa que não é controlada pelo tratamento, incluindo, mas não se limitando a: tuberculose ativa, anticorpo HIV não negativo, HBsAg positivo e DNA HBV ≥LOQ, HCV ab positivo e DNA HCV ≥LOQ;
4. Pacientes com metástases cerebrais confirmadas por imagem ou história de metástases cerebrais (exceto pacientes com doença estável dentro de 3 meses antes da triagem e que não necessitam de terapia sistêmica com glicocorticóides de acordo com IP), doença meníngea da pia, compressão da medula espinhal;
5. Doença autoimune ou sintomas relacionados, ou já sofreu de doença autoimune;
6. História de esplenectomia ou transplante de órgãos;
7. Tratamento prévio com vírus oncolítico (OV) (incluindo, mas não se limitando a T-VEC, T3011), terapia genética, terapia celular ou vacinas tumorais;
8. Requer terapia oral ou intravenosa contra o vírus do herpes (incluindo, mas não limitado a, aciclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, foscarnet, cidofovir). Uso tópico de medicamentos (ex. uso externo) são permitidos;
9. Os pacientes estão programados para receber outra terapia contra ascite maligna (incluindo, mas não limitado a, quimioterapia, terapia alvo, imunoterapia), e o melhor tratamento de suporte para ascite maligna é permitido (por exemplo, suplementos de albumina, etc.);
10. Pacientes com transtorno psiquiátrico conhecido que possa interferir na cooperação com os requisitos do estudo;
11. História de narcóticos (uso recreativo) e abuso de substâncias (incluindo álcool) no período de 1 ano antes da assinatura do consentimento informado;
12. História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição biológica semelhante ao HSV-1, IL-12 ou anticorpo monoclonal anti-PD-1 ou quaisquer excipientes para T3011;

13. História ou evidência de doença cardiovascular de alto risco, incluindo, mas não limitado a:

    • Alterações graves de ritmo cardíaco ou condução, como arritmias ventriculares que requerem intervenção clínica, bloqueio atrioventricular grau II-III, intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 450 mseg (masculino) ou ≥ 470 mseg (feminino);
    • Infarto agudo do miocárdio, angina de peito instável ou acidente vascular cerebral ocorreram 6 meses antes da primeira administração do medicamento experimental;
    • Angioplastia coronária ou implantação de stent nos 6 meses anteriores à primeira administração do medicamento experimental;
    • Classificação da função cardíaca conforme definido pelos padrões da New York Heart Association (NYHA)>grau II; Anormalidades valvulares cardíacas registradas por ecocardiografia (≥ grau 2). Nota: Indivíduos com anormalidades valvulares cardíacas de grau 1 (como regurgitação/estenose leve) foram admitidos, mas indivíduos com espessamento valvar moderado foram excluídos;
    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <limite inferior central. Se não existisse limite inferior, FEVE<50%;
    • Mau controle da pressão arterial após tratamento anti-hipertensivo (ou seja, pressão arterial sistólica ≥160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg);

14. História de outro tumor maligno, exceto os seguintes:

    • Submeter-se a terapia potencialmente curativa e por ≥5 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo e sem malignidades com doença ativa conhecida e baixo risco potencial de recorrência;
    • Câncer de pele não melanoma ou lentigo adequadamente tratado, sem evidência de malignidade;
    • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença;
15. Recebeu vacinas vivas e atenuadas nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo ou planeja ser vacinado durante o estudo;
16. História anterior de pneumonite não infecciosa/doença pulmonar intersticial induzida por imunoterapia (incluindo, entre outros, irAE de grau ≥3) ou intolerância à imunoterapia (incluindo, entre outros, Ab monoclonal anti-PD-(L)1), exceto relacionados ao sistema endócrino irAE que pode ser controlado de forma estável por terapia de reposição hormonal;
17. Febre inexplicável> 38,5 ℃ (exceto para febre induzida por tumor avaliada por PI) ocorre durante o período de triagem, período inicial ou no dia da administração, o que, no julgamento do investigador, interferiria na participação do paciente no estudo ou na avaliação da eficácia do paciente;
18. Qualquer condição considerada pela PI pode confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante no estudo ou não ser do melhor interesse do participante em participar do estudo, ou histórico de tratamento ou anormalidades laboratoriais, ou outra inelegibilidade para inscrição