Клиническое исследование внутрибрюшинного введения T3011 в качестве монотерапии у пациентов со злокачественным асцитом, индуцированным распространённым колоректальным раком

Критерии включения:

1. Возраст мужчины или женщины ≥ 18 лет и ≤ 75 лет на момент информированного согласия.
2. Гистологически или цитологически подтвержденный неоперабельный или метастатический колоректальный рак на поздних стадиях;
3. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев
4. Связан со средним количеством злокачественного асцита (определяется как размер асцита ≥3 см по данным УЗИ B в положении лежа, сопровождающийся клиническими симптомами, такими как вздутие живота и положительными цитологическими тестами на опухоль при асците); За 28 дней до первого введения парацентез не проводился; и, по мнению PI, асцит не может контролироваться SOC.
5. Статус производительности ECOG 0-2 (включая порог);
6. Вес ≥40 кг

7. Гематология:

   • Лейкоциты (лейкоциты) ≥ 3,0×10^9/л;
   • Нейтрофилы (АНК) ≥ 1,5×10^9/л;
   • Тромбоциты (ПЛТ) ≥ 75×10^9/л;
   • Гемоглобин (Hb) ≥ 8,0 г/дл

8. Функция печени и почек:

   • Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН;
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН для пациентов без метастазов в печень, ≤ 5 × ВГН для пациентов с метастазами в печень;
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин, как определено по уравнению Кокрофта-Голта;
   • Абумин≥30 г/л

9. Коагуляция:

   • МНО<1,5 x ВГН;
   • АЧТВ≤1,5 x ВГН;
10. У женщин детородного возраста (WCBP) сывороточный тест на беременность должен быть отрицательным в течение 14 дней до приема препарата. Пациенты WCBP, а также пациенты мужского пола, имеющие партнеров WCBP, должны дать согласие на использование хотя бы одного одобренного с медицинской точки зрения метода контрацепции (например, хирургическая стерилизация, пероральные контрацептивы, внутриматочные противозачаточные средства, воздержание или барьерная контрацепция в сочетании со спермицидами) во время исследования и в течение не менее 6 месяцев после последнего приема;
11. Желание принять участие в этом исследовании, подписать информированное согласие, обеспечить хорошее соблюдение режима лечения и сотрудничать при последующем посещении.

Критерий исключения:

1. Ранее диагностирован декомпенсированный цирроз печени, поражение воротной вены и ее ветвей или раковая эмболия;
2. Беременные или кормящие грудью, а также планирующие беременность или роды во время исследования;
3. Персистирующая или активная инфекция, которая не контролируется лечением, включая, помимо прочего: активный туберкулез, неотрицательные антитела к ВИЧ, HBsAg-положительный результат и ДНК ВГВ ≥LOQ, антитела к ВГС-положительный результат и ДНК ВГС ≥LOQ;
4. Пациенты с имиджологически подтвержденными метастазами в головной мозг или метастазами в головной мозг в анамнезе (кроме пациентов со стабильным заболеванием в течение 3 мес до скрининга и не нуждающихся в системной терапии глюкортикоидами по данным ПИ), поражением мягких мозговых оболочек, компрессией спинного мозга;
5. Аутоиммунное заболевание или связанные с ним симптомы или ранее перенесенное аутоиммунное заболевание;
6. История спленэктомии или трансплантации органов;
7. Предыдущее лечение онколитическим вирусом (ОВ) (включая, помимо прочего, T-VEC, T3011), генную терапию, клеточную терапию или противоопухолевые вакцины;
8. Требуется пероральная или внутривенная терапия против вируса герпеса (включая, помимо прочего, ацикловир, валацикловир, пенцикловир, фамцикловир, ганцикловир, фоскарнет, цидофовир). Местное применение лекарственных средств (напр. наружное использование) разрешены;
9. Пациентам назначается другая терапия против злокачественного асцита (включая, помимо прочего, химиотерапию, таргетную терапию, иммунотерапию), и разрешено наилучшее поддерживающее лечение злокачественного асцита (например, добавки альбумина и т. д.);
10. Пациенты с известным психическим расстройством, которое может помешать сотрудничеству с требованиями исследования;
11. История употребления наркотиков (рекреационного употребления) и злоупотребления психоактивными веществами (включая алкоголь) в течение 1 года до подписания информированного согласия;
12. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по биологическому составу с HSV-1, IL-12 или моноклональными антителами против PD-1 или любыми вспомогательными веществами для T3011;

13. Анамнез или признаки сердечно-сосудистых заболеваний высокого риска, включая, помимо прочего:

    • Тяжелые нарушения сердечного ритма или проводимости, такие как желудочковые аритмии, требующие клинического вмешательства, атриовентрикулярная блокада II-III степени, интервал QT, корригированный по формуле Фридериции (QTcF), ≥ 450 мс (мужчины) или ≥ 470 мс (женщины);
    • Острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или инсульт возникли в течение 6 мес до первого введения экспериментального препарата;
    • Коронарная ангиопластика или имплантация стента в течение 6 месяцев до первого введения экспериментального препарата;
    • Оценка функции сердца по стандартам Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)>степень II; Аномалии сердечного клапана, зафиксированные при эхокардиографии (≥ 2 степени). Примечание. Пациенты с аномалиями сердечного клапана 1 степени (например, легкая регургитация/стеноз) были госпитализированы, но субъекты с умеренным утолщением клапана были исключены;
    • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < центральной нижней границы. Если нижнего предела не существует, ФВЛЖ<50%;
    • Плохой контроль артериального давления после антигипертензивного лечения (т.е. систолическое артериальное давление ≥160 мм рт. ст. и/или диастолическое кровяное давление ≥100 мм рт. ст.);

14. Наличие в анамнезе другой злокачественной опухоли, за исключением следующих:

    • Пройти потенциально излечивающую терапию и в течение ≥5 лет до приема первой дозы исследуемого препарата и при отсутствии злокачественных новообразований с известным активным заболеванием и низким потенциальным риском рецидива;
    • Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или лентиго без признаков злокачественности;
    • Адекватно вылеченная карцинома in situ без признаков заболевания;
15. Получили живые и аттенуированные вакцины в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или планировали вакцинацию во время исследования;
16. Неинфекционный пневмонит/интерстициальное заболевание легких, вызванное иммунотерапией в анамнезе (включая, помимо прочего, irAE ≥3 степени) или непереносимость иммунотерапии (включая, помимо прочего, моноклональные антитела против PD-(L)1), за исключением эндокринного характера иРАЭ, которое можно стабильно контролировать с помощью заместительной гормональной терапии;
17. Необъяснимая лихорадка >38,5℃ (за исключением лихорадки, вызванной опухолью, оцениваемой по PI) возникает во время периода скрининга, исходного периода или в день введения, что, по мнению исследователя, может помешать участию пациента в исследовании или оценке эффективности пациента;
18. Любое состояние, которое, по мнению PI, может исказить результаты исследования, помешать участию участника в исследовании или не отвечает интересам участника участвовать в исследовании, или история лечения, или лабораторные отклонения, или другое лишение права на участие.