Klinická studie intraperitoneálního T3011 podávaného jako jediná látka u pacientů s maligním ascitem indukovaným pokročilým kolorektálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

1. Věk muže nebo ženy ≥ 18 let a ≤ 75 let v době informovaného souhlasu.
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý neresekabilní nebo metastatický kolorektální karcinom;
3. Předpokládaná délka života ≥3 měsíce
4. Souvisí se středním množstvím maligního ascitu (definovaného jako množství ascitu ≥3 cm podle B ultrasonografie vleže doprovázené klinickými symptomy, jako je abdonimální distenze a cytologické testy pozitivní na nádor v ascitu); 28 dní před prvním podáním nebyla provedena žádná paracentéza; a ascites nelze ovládat pomocí SOC podle úsudku PI.
5. Stav výkonu ECOG 0-2 (včetně prahu);
6. Hmotnost ≥ 40 kg

7. hematologie:

   • Bílé krvinky (WBC) ≥ 3,0×10^9/l;
   • Neutrofil (ANC) ≥ 1,5x10^9/l;
   • krevní destičky (PLT) ≥ 75x10^9/l;
   • Hemoglobin (Hb) ≥ 8,0 g/dl

8. Funkce jater a ledvin:

   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN;
   • Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN pro pacienta bez jaterních metastáz, ≤ 5 × ULN pro pacienty s jaterními metastázami;
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5×ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min, jak je stanoveno Cockcroft-Gaultovou rovnicí;
   • Abumin≥30 g/l

9. Koagulace:

   • INR<1,5 x ULN;
   • APTT≤1,5 x ULN;
10. U žen ve fertilním věku (WCBP) by měl být sérový těhotenský test negativní do 14 dnů před podáním dávky. Pacienti WCBP, stejně jako pacienti mužského pohlaví s partnerkami WCBP, by měli souhlasit s používáním alespoň jedné lékařsky schválené antikoncepční metody (např. chirurgická sterilizace, perorální antikoncepce, nitroděložní tělíska, abstinence nebo bariérová antikoncepce kombinovaná se spermicidy) během studie a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce;
11. Ochota zúčastnit se této studie, podepsat informovaný souhlas, mít dobrou shodu a spolupracovat při následné návštěvě.

Kritéria vyloučení:

1. Dříve diagnostikovaná s dekompenzovanou cirhózou a postižením portální žíly a větve nebo rakovinnou embolií;
2. těhotné nebo kojící nebo plánují otěhotnět nebo porodit během hodnocení;
3. Přetrvávající nebo aktivní infekce, které nejsou kontrolovány léčbou, včetně, ale bez omezení na: aktivní tuberkulózy, negativní HIV protilátky, HBsAg pozitivní a HBV DNA ≥LOQ, HCV ab pozitivní a HCV DNA ≥LOQ;
4. Pacienti s imageologicky potvrzenými mozkovými metastázami nebo mozkovými metastázami v anamnéze (kromě pacientů se stabilním onemocněním do 3 měsíců před screeningem a nevyžadujících systémovou terapii glukortikoidy podle PI), pia meningeálním onemocněním, kompresí míchy;
5. autoimunitní onemocnění nebo související příznaky nebo dříve trpěli autoimunitním onemocněním;
6. Splenektomie nebo transplantace orgánů v anamnéze;
7. Předchozí léčba onkolytickým virem (OV) (včetně, ale bez omezení na T-VEC, T3011), genová terapie, buněčná terapie nebo nádorové vakcíny;
8. Vyžaduje perorální nebo intravenózní terapii proti herpes viru (včetně, ale bez omezení, acykloviru, valacikloviru, pencikloviru, famcikloviru, gancikloviru, foskarnetu, cidofoviru). Lokální užívání drog (např. vnější použití) jsou povoleny;
9. Pacienti jsou naplánováni na jinou terapii proti malignímu ascitu (včetně, ale bez omezení, chemoterapie, cílové terapie, imunoterapie) a je povolena nejlepší podpůrná léčba maligního ascitu (např. doplňky s albuminem atd.);
10. Pacienti se známou psychiatrickou poruchou, která by narušovala spolupráci s požadavky studie;
11. Anamnéza narkotik (rekreační užívání) a zneužívání návykových látek (včetně alkoholu) během 1 roku před podepsáním informovaného souhlasu;
12. Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného biologického složení jako HSV-1, IL-12 nebo monoklonální protilátka anti-PD-1 nebo jakékoli pomocné látky pro T3011;

13. Anamnéza nebo důkazy vysoce rizikového kardiovaskulárního onemocnění, včetně, ale bez omezení na:

    • Závažné abnormality srdečního rytmu nebo vedení, jako jsou ventrikulární arytmie vyžadující klinickou intervenci, atrioventrikulární blok II-III stupně, QT interval korigovaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) ≥ 450 ms (muži) nebo ≥ 470 ms (ženy);
    • Akutní infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo cévní mozková příhoda se objevily během 6 měsíců před prvním podáním experimentálního léku;
    • koronární angioplastika nebo implantace stentu během 6 měsíců před prvním podáním experimentálního léčiva;
    • Hodnocení srdeční funkce podle standardů New York Heart Association (NYHA) > stupeň II; Abnormality srdeční chlopně zaznamenané echokardiografií (≥ stupeň 2). Poznámka: Subjekty s abnormalitami srdeční chlopně 1. stupně (jako je mírná regurgitace/stenóza) byly přijaty, ale subjekty se středním ztluštěním chlopně byly vyloučeny;
    • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < střední dolní mez. Pokud neexistoval žádný dolní limit, LVEF < 50 %;
    • Špatná kontrola krevního tlaku po antihypertenzní léčbě (tj. systolický krevní tlak ≥160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg);

14. Anamnéza jiného maligního nádoru, kromě následujících:

    • Podstoupit potenciálně kurativní léčbu a po dobu ≥ 5 let před první dávkou studijní léčby a bez zhoubných nádorů se známým aktivním onemocněním a nízkým potenciálním rizikem recidivy;
    • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo bez známek malignity;
    • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění;
15. Obdrželi živé a atenuované vakcíny během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo plánovali být očkováni během studie;
16. Předchozí anamnéza imunoterapií vyvolané neinfekční pneumonitidy/intersticiální plicní choroby (včetně, ale bez omezení na ≥3 stupeň irAE) nebo intolerance imunoterapie (včetně, ale bez omezení na anti-PD-(L)1 monoklonální Ab), s výjimkou související s endokrinní irAE, která může být stabilně kontrolována hormonální substituční terapií;
17. Nevysvětlitelná horečka >38,5 °C (s výjimkou horečky vyvolané nádorem podle PI) se objeví během období screeningu, základního období nebo v den podání, což by podle zkoušejícího mohlo narušit účast pacienta ve studii nebo hodnocení účinnosti pacienta;
18. Jakákoli podmínka, kterou PI zvažoval, může zmást výsledky studie, narušit účast účastníka ve studii nebo není v nejlepším zájmu účastníka účastnit se studie, anamnéza léčby nebo laboratorní abnormality nebo jiná nezpůsobilost k zápisu.